YF476:n ja rabepratsolin vaikutukset mahalaukun toimintaan

Haluamme tietää, estääkö YF476 PPI:n aiheuttamaa ECL-soluhyperplasiaa ja rebound-ylihappoisuutta PPI:n poistamisen jälkeen ihmisellä, kuten se tekee rotalla. Positiivinen tulos tukisi lisätutkimuksia sen arvioimiseksi, onko YF476:n ja PPI:n yhdistelmä parempi tapa hoitaa potilaita, joilla on peptinen haavatauti ja GORD kuin PPI yksinään. Samoin haluamme tietää, eikö YF476 yksinään estä mahahapon eritystä, mutta ei myöskään aiheuta ECL-solujen liikakasvua ja rebound-ylihappoisuutta vieroituksen jälkeen. Positiivinen tulos tukisi lisätutkimuksia sen arvioimiseksi, onko pelkkä YF476 vaihtoehtoinen ja ehkä parempi hoito potilaille, joilla on peptinen haavatauti ja GORD kuin pelkkä PPI. Opintojen suunnittelu on tärkeä. Meidän on esitettävä itseltämme useita kysymyksiä.

Ensinnäkin mitä PPI:tä meidän tulisi käyttää? Omepratsolia on tutkittu enemmän kuin muita PPI:itä, ja se on luultavasti edelleen klinikan laajimmin käytetty PPI. Omepratsolin haittana on, että geneettinen polymorfismi vaikuttaa sen metaboliaan. Ihmisen maksan mikrosomeja koskevat tutkimukset in vitro (Yamazaki et al 1997) osoittavat, että omepratsoli metaboloituu 5-hydroksylaatiolla (CYP2C19:n ja vähemmässä määrin CYP3A4:n katalysoima) ja sulfoksidaatiolla (CYP3A4:n katalysoima). YF476 estää CYP3A4/5:tä in vitro; mutta emme tiedä kuinka merkityksellistä se on in vivo. CYP2C19:llä on 3 genotyyppiä: homotsygoottiset laajat metaboloijat, joilla on korkeampi entsymaattinen aktiivisuus; heterotsygoottiset laajat metaboloijat, joilla on kohtalainen entsymaattinen aktiivisuus; ja heikosti metaboloijat, joiden entsymaattinen aktiivisuus on selvästi heikentynyt. Näin ollen CYP2C19:n homotsygoottisilla nopeilla metaboloijilla omepratsolin aiheuttama hapon suppressio on pienempi verrattuna heterotsygoottisiin ja hitaisiin metaboloijiin (Shirai et al 2001). Homotsygoottisia nopeita metaboloijia on noin 70 % Euroopan ja USA:n väestöstä ja noin 30 % Aasian väestöstä. Äskettäin 18 %:lla ruotsalaisista on tunnistettu uusi CYP2C19-geenivariantti, joka aiheuttaa omepratsolin ultranopeaa metaboliaa (Sim et al 2006). Joten jos käytämme omepratsolia, meidän tulisi genotyypittää koehenkilöt CYP2C19:n suhteen. Ihannetapauksessa meidän pitäisi osittaa niiden jako hoitoihin, jotta vältetään tulosten sekoittaminen. Mutta emme todennäköisesti pysty saamaan genotyypitystuloksia tarpeeksi nopeasti seulonnan jälkeen, jotta kerrostuminen olisi käytännöllistä.

Rabepratsoli, toisin kuin omepratsoli, metaboloituu pääasiassa ei-entsymaattista reittiä pitkin, ja CYP2C19:n ja CYP3A4:n vaikutus on vähäinen. Siksi CYP2C19-genotyyppi vaikuttaa vähemmän rabepratsolin aiheuttamaan hapon suppressioon (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), mikä on yksi syy käyttää rabepratsolia omepratsolin sijaan. Omepratsoli ja rabepratsoli ovat molemmat patentoimattomia, joten YF476:n ja jommankumman PPI:n yhdistelmätuote on mahdollinen.

Toiseksi, mitä annosta PPI:tä meidän tulisi käyttää ja kuinka kauan? PPI-annoksen tulee olla kliinisesti merkityksellinen. Jos PPI:ksi valitaan omepratsoli, annoksen tulisi olla 40 mg päivässä, koska 20 mg – normaali kliininen annos – oli vähemmän tehokas kuin muiden PPI:iden suositellut annokset mahan pH:n nostamisessa (Warrington et al 2006). Rabepratsoli 20 mg oli tehokkaampi kuin esomepratsoli 20 mg näissä tutkimuksissa, toinen syy rabepratsolin käyttöön (Warrington et al 2005). Kaikki huomioon ottaen olemme päättäneet käyttää tutkimuksessamme rabepratsolia 20 mg päivässä.

PPI-annoksen kesto on luultavasti tärkeämpi kuin PPI:n ja annoksen valinta. Mitä pidempi annostus kestää, sitä todennäköisemmin voimme osoittaa ECL-solujen liikakasvun morfologisia muutoksia. Mutta eettiset näkökohdat ja vaatimustenmukaisuuskysymykset tarkoittavat, että meidän on tehtävä kompromisseja annostelun keston suhteen. Saatavilla olevat todisteet viittaavat siihen, että 2 viikkoa ei ole tarpeeksi pitkä ECL-solujen liikakasvun aiheuttamiseen, kun taas 8-12 viikkoa voi olla enemmän kuin tarpeeksi pitkä aika. Joten 6 viikkoa vaikuttaa järkevältä kompromissilta.

Kolmanneksi, kuinka kauan PPI:n lopettamisen jälkeen meidän tulisi arvioida palautuva liikahappoisuus? Varhaiset tutkimukset ihmisillä eivät osoittaneet palautuvaa ylihappoisuutta omepratsolin lopettamisen jälkeen, koska arvioinnit tehtiin liian aikaisin (Prewett et al 1991). PPI:t ovat ei-kilpailevia protonipumpun estäjiä, jonka täydellinen regeneroituminen kestää päiviä. Saatavilla olevat todisteet viittaavat siihen, että 2 viikkoa PPI:n lopettamisen jälkeen on tarpeeksi pitkä aika rebound-ylihappoisuuden tutkimiseen.

Neljänneksi, mitä annosta YF476:ta meidän pitäisi käyttää? Yksittäiset ja toistetut 100 mg:n vuorokausiannokset olivat hyvin siedettyjä ja estivät täysin pentagastriinin stimuloiman mahahapon tilavuuden ja H+ -pitoisuuden kasvun terveillä koehenkilöillä. Toksikologiset ja toksikokineettiset tutkimukset tukevat 100 mg:n päivittäistä annostusta 13 viikon ajan. Joten annostusohjelma 100 mg päivässä 6 viikon ajan on sopiva.

Viidenneksi, onko turvallista antaa PPI ja YF476 yhdessä? Turvallisuusongelmia ei raportoitu, kun rotille annettiin omepratsolia ja YM022:ta, YF476:n enantiomeeriä, 13 viikon ajan (Nishida et al 1995). Turvallisuusongelmia ei myöskään raportoitu, kun omepratsolia ja YF476:ta annettiin rotille 8 viikon ajan (Chen et al 2000). Mitä tahansa PPI:tä käytämme, meidän tulisi kuitenkin määrittää PPI:n ja YF476:n pitoisuudet veressä (Redrup et al 2002) annostelun alussa ja lopussa, jottei lääkkeiden välinen vuorovaikutus sekoita tulosmittausten tuloksia.

Kuudenneksi, mitä mahalaukun toiminnan ja ECL-solujen testejä meidän tulisi käyttää hoitojen vertailuun? Meidän tulisi tutkia: plasmagastriinia hypergastrinemian asteen arvioimiseksi; plasman CgA, ECL-soluhyperplasian markkeri; plasman SST, D-soluaktiivisuuden markkeri; pentagastriini stimuloi mahahapon tilavuuden ja H+ -pitoisuuden lisäys ja 24 tunnin ambulatorinen pH, jotta voidaan vertailla eritystä estäviä vasteita hoitojen aikana ja sen jälkeen; mahalaukun biopsiat ECL-solujen histologian ja entsyymien muutosten arvioimiseksi; ja dyspepsian oireet, jotta voidaan arvioida oireisen rebound-ylihappoisuuden esiintyminen hoidon lopettamisen jälkeen.

Seitsemänneksi, pitäisikö tutkimuksen olla suunnittelultaan crossover vai rinnakkaisryhmä? Terveillä koehenkilöillä crossover-tutkimus on usein ihanteellinen ratkaisu. Vertailuja tehdään koehenkilöiden sisällä eikä välillä, mikä vähentää tulosten vaihtelua. Crossover-malli ei kuitenkaan ole käytännöllinen pitkän annostelujakson ja vaativien menettelyjen vuoksi. Käyttämällä rabepratsolia vältämme CYP2C19:n geneettisestä polymorfismista johtuvien potilaiden välisten erojen mahdollisen ongelman. Joten rinnakkaisryhmien suunnittelu, jossa on 3 ryhmää koehenkilöitä, jotka on satunnaistettu joko YF476:een, rabepratsoliin tai YF476:n ja rabepratsolin yhdistelmään, on järkevä ratkaisu.

Kahdeksanneksi, pitäisikö meillä olla identtiset hoidot ja lumeryhmä? Voimme ylikapseloida hoidot tehdäksemme niistä identtisiä niin, että tutkimus on suunnittelultaan kaksoissokkoutettu. Ihannetapauksessa meillä pitäisi olla lumeryhmä, mutta jos tutkimus on suunnittelultaan kaksoissokkoutettu ja menetelmät ovat enimmäkseen objektiivisia, lumelääkeryhmä ei ole välttämätön.

Lopuksi, pitäisikö meidän käyttää potilaita vai terveitä koehenkilöitä? Terveille koehenkilöille ja potilaille, joilla on peptinen haavatauti tai GORD, kehittyy hypergastrinemia ja ECL-solujen liikakasvu PPI:n toistuvan annostelun jälkeen ja rebound-ylihappoisuus PPI:n lopettamisen jälkeen. Tutkimus on kuitenkin parasta tehdä terveillä koehenkilöillä, koska he noudattavat todennäköisemmin vaativia tutkimusmenetelmiä, ovat homogeenisempia, vahvempia eivätkä lääkitystä. YF476 lisääntymistoksikologiset tutkimukset oikeuttavat mukaan ottamaan naiset, joilla ei ole raskauden riskiä. H pylori -positiiviset henkilöt tulee kuitenkin sulkea pois. Äskettäisessä Yhdistyneen kuningaskunnan yhteisötutkimuksessa 15 % ihmisistä oli H pylori -positiivisia (Lane et al 2006).