Effetti di YF476 e Rabeprazolo sulla funzione gastrica

Vogliamo sapere se YF476 previene l'iperplasia delle cellule ECL indotta dal PPI e l'iperacidità di rimbalzo dopo la sospensione del PPI, nell'uomo, come nel ratto. Un risultato positivo sosterrebbe ulteriori studi per valutare se una combinazione di YF476 e un PPI è un modo migliore di trattare i pazienti con ulcera peptica e GORD rispetto a un solo PPI. Allo stesso modo, vogliamo sapere se l'YF476 da solo non solo inibisce la secrezione acida gastrica, ma non causa anche iperplasia delle cellule ECL e iperacidità di rimbalzo dopo la sospensione. Un risultato positivo sosterrebbe ulteriori studi per valutare se YF476 da solo è un trattamento alternativo e forse migliore per i pazienti con ulcera peptica e GORD rispetto a un solo PPI. Il disegno dello studio è importante. Dobbiamo farci diverse domande.

Innanzitutto, quale IPP dovremmo usare? L'omeprazolo è stato studiato più di altri PPI ed è probabilmente ancora il PPI più utilizzato in clinica. Uno svantaggio dell'omeprazolo è che il suo metabolismo è influenzato dal polimorfismo genetico. Studi sui microsomi epatici umani in vitro (Yamazaki et al 1997) mostrano che omeprazolo è metabolizzato mediante 5-idrossilazione (catalizzato dal CYP2C19, e in misura minore CYP3A4) e solfossidazione (catalizzato dal CYP3A4). YF476 inibisce il CYP3A4/5 in vitro; ma non sappiamo quanto sia rilevante in vivo. CYP2C19 ha 3 genotipi: metabolizzatori estensivi omozigoti, con maggiore attività enzimatica; estensivi metabolizzatori eterozigoti, con moderata attività enzimatica; e metabolizzatori lenti, con attività enzimatica marcatamente compromessa. Di conseguenza, nei metabolizzatori estensivi omozigoti del CYP2C19, la soppressione acida da parte di omeprazolo è ridotta rispetto agli eterozigoti e ai metabolizzatori lenti (Shirai et al 2001). I metabolizzatori estensivi omozigoti comprendono circa il 70% delle popolazioni europee e statunitensi e circa il 30% della popolazione asiatica. Recentemente, una nuova variante del gene CYP2C19 che causa il metabolismo ultrarapido dell'omeprazolo è stata identificata nel 18% degli svedesi (Sim et al 2006). Quindi, se usiamo l'omeprazolo, dovremmo genotipizzare i soggetti per CYP2C19. Idealmente, dovremmo stratificare la loro assegnazione ai trattamenti, per cercare di evitare di confondere i risultati. Tuttavia, è improbabile che siamo in grado di ottenere i risultati della genotipizzazione abbastanza rapidamente dopo lo screening per rendere pratica la stratificazione.

Il rabeprazolo, a differenza dell'omeprazolo, viene metabolizzato principalmente attraverso una via non enzimatica con coinvolgimento minore di CYP2C19 e CYP3A4. Pertanto, la soppressione acida da parte del rabeprazolo è meno influenzata dal genotipo CYP2C19 (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), che è uno dei motivi per utilizzare il rabeprazolo invece dell'omeprazolo. Omeprazolo e rabeprazolo sono entrambi senza brevetto, quindi è possibile un prodotto combinato di YF476 e uno dei PPI.

In secondo luogo, quale dose di PPI dovremmo usare e per quanto tempo? La dose di PPI dovrebbe essere clinicamente rilevante. Se la scelta dell'IPP è l'omeprazolo, la dose dovrebbe essere di 40 mg al giorno, perché 20 mg - la dose clinica standard - era meno efficace delle dosi raccomandate di altri IPP nell'innalzare il pH gastrico (Warrington et al 2006). Il rabeprazolo 20 mg è risultato più efficace dell'esomeprazolo 20 mg in questi studi, un'altra ragione per usare il rabeprazolo (Warrington et al 2005). Tenendo conto di tutto, abbiamo deciso di utilizzare il rabeprazolo 20 mg al giorno per il nostro studio.

La durata del dosaggio del PPI è probabilmente più importante della scelta del PPI e della dose. Più lunga è la durata della somministrazione, più è probabile che mostriamo i cambiamenti morfologici dell'iperplasia delle cellule ECL. Ma considerazioni etiche e problemi di conformità significano che dobbiamo scendere a compromessi sulla durata del dosaggio. Le prove disponibili suggeriscono che 2 settimane non sono sufficienti per indurre l'iperplasia delle cellule ECL, mentre 8-12 settimane possono essere più che sufficienti. Quindi, 6 settimane sembrano un ragionevole compromesso.

Terzo, quanto tempo dopo l'interruzione del PPI dovremmo valutare l'iperacidità di rimbalzo? I primi studi sull'uomo non sono riusciti a mostrare l'iperacidità di rimbalzo dopo l'interruzione dell'omeprazolo perché le valutazioni sono state fatte troppo presto (Prewett et al 1991). Gli IPP sono inibitori non competitivi della pompa protonica, che richiede giorni per rigenerarsi completamente. Le prove disponibili suggeriscono che 2 settimane dopo la sospensione del PPI sono sufficienti per studiare l'iperacidità di rimbalzo.

In quarto luogo, quale dose di YF476 dovremmo usare? Dosi singole e ripetute di 100 mg al giorno sono state ben tollerate e hanno completamente soppresso gli aumenti stimolati dalla pentagastrina del volume di acido gastrico e del contenuto di H+ nei soggetti sani. Gli studi tossicologici e tossicocinetici supportano il dosaggio di 100 mg al giorno fino a 13 settimane. Pertanto, è appropriato uno schema posologico di 100 mg al giorno per 6 settimane.

Quinto, è sicuro dare insieme un PPI e YF476? Non sono stati segnalati problemi di sicurezza quando ai ratti è stato somministrato omeprazolo e YM022, un enantiomero di YF476, per 13 settimane (Nishida et al 1995). Inoltre, non sono stati segnalati problemi di sicurezza quando omeprazolo e YF476 sono stati somministrati ai ratti per 8 settimane (Chen et al 2000). Tuttavia, qualunque sia il PPI che usiamo, dovremmo dosare le concentrazioni ematiche di PPI e YF476 (Redrup et al 2002) all'inizio e alla fine del dosaggio, per timore che un'interazione farmaco-farmaco confonda i risultati delle misure di esito.

Sesto, quali test della funzione gastrica e delle cellule ECL dovremmo usare per confrontare i trattamenti? Dovremmo studiare: gastrina plasmatica, per valutare il grado di ipergastrinemia; plasma CgA, un marcatore di iperplasia delle cellule ECL; SST plasmatico, un marcatore dell'attività delle cellule D; aumenti stimolati dalla pentagastrina del volume dell'acido gastrico e del contenuto di H+ e del pH ambulatoriale nelle 24 ore, per confrontare le risposte antisecretorie durante e dopo l'interruzione dei trattamenti; biopsie gastriche, per valutare i cambiamenti nell'istologia e negli enzimi delle cellule ECL; e sintomi di dispepsia, per valutare l'insorgenza di iperacidità di rimbalzo sintomatica dopo l'interruzione del trattamento.

Settimo, lo studio dovrebbe essere un crossover o un gruppo parallelo nel design? Nei soggetti sani, uno studio incrociato è spesso il disegno ideale. I confronti vengono effettuati all'interno piuttosto che tra i soggetti, il che riduce la variabilità dei risultati. Tuttavia, un design crossover non è pratico dato il lungo periodo di dosaggio e le procedure impegnative. Utilizzando il rabeprazolo, evitiamo il potenziale problema delle differenze tra soggetti attribuibili al polimorfismo genetico del CYP2C19. Pertanto, un disegno a gruppi paralleli con 3 gruppi di soggetti randomizzati a YF476, rabeprazolo o una combinazione di YF476 e rabeprazolo è una soluzione sensata.

Ottavo, dovremmo avere trattamenti identici e un gruppo placebo? Possiamo sovraincapsulare i trattamenti per renderli identici in modo che lo studio sia progettato in doppio cieco. Idealmente, dovremmo avere un gruppo placebo, ma se lo studio è progettato in doppio cieco e i metodi sono per lo più oggettivi, un gruppo placebo non è essenziale.

Infine, dovremmo usare pazienti o soggetti sani? Soggetti sani e pazienti con ulcera peptica o MRGE sviluppano tutti ipergastrinemia e iperplasia delle cellule ECL dopo dosi ripetute di un IPP e iperacidità di rimbalzo dopo l'interruzione dell'IPP. Tuttavia, lo studio viene eseguito meglio su soggetti sani perché è più probabile che rispettino le procedure di studio impegnative, più omogenee, più robuste e non sottoposte a farmaci. Gli studi di tossicologia riproduttiva YF476 giustificano l'inclusione di donne che non sono a rischio di gravidanza. Tuttavia, i soggetti H pylori-positivi dovrebbero essere esclusi. In un recente studio di comunità nel Regno Unito, il 15% delle persone era H pylori-positivo (Lane et al 2006).