Virkninger af YF476 og Rabeprazol på mavefunktion

Vi ønsker at vide, om YF476 forhindrer ECL-cellehyperplasi induceret af PPI og rebound hyperaciditet efter PPI-tilbagetrækning, hos mennesker, som det gør hos rotter. Et positivt resultat ville understøtte yderligere undersøgelser for at vurdere, om en kombination af YF476 og en PPI er en bedre måde at behandle patienter med mavesår og GORD på end en PPI alene. Ligeledes ønsker vi at vide, om YF476 i sig selv ikke kun hæmmer mavesyresekretion, men heller ikke forårsager ECL-cellehyperplasi og rebound hyperaciditet efter tilbagetrækning. Et positivt resultat ville understøtte yderligere undersøgelser for at vurdere, om YF476 alene er en alternativ og måske bedre behandling for patienter med mavesår og GORD end en PPI alene. Studiedesignet er vigtigt. Vi skal stille os selv flere spørgsmål.

For det første, hvilken PPI skal vi bruge? Omeprazol er blevet undersøgt mere end andre PPI, og er sandsynligvis stadig den mest udbredte PPI i klinikken. En ulempe ved omeprazol er, at dets stofskifte påvirkes af genetisk polymorfi. Undersøgelser af humane levermikrosomer in vitro (Yamazaki et al. 1997) viser, at omeprazol metaboliseres ved 5-hydroxylering (katalyseret af CYP2C19, og i mindre grad CYP3A4) og sulfoxidation (katalyseret af CYP3A4). YF476 hæmmer CYP3A4/5 in vitro; men vi ved ikke, hvor relevant det er in vivo. CYP2C19 har 3 genotyper: homozygote omfattende metabolisatorer med højere enzymatisk aktivitet; heterozygote omfattende metabolisatorer med moderat enzymatisk aktivitet; og dårlige metabolisatorer med markant svækket enzymatisk aktivitet. Som følge heraf er syreundertrykkelsen af ​​omeprazol reduceret hos CYP2C19 homozygote ekstensive metabolisatorer sammenlignet med heterozygote og dårlige metabolisatorer (Shirai et al 2001). Homozygote ekstensive metabolisatorer omfatter omkring 70 % af den europæiske og amerikanske befolkning og omkring 30 % af den asiatiske befolkning. For nylig er en ny CYP2C19-genvariant, der forårsager ultrahurtig metabolisme af omeprazol, blevet identificeret hos 18 % af svenskerne (Sim et al 2006). Så hvis vi bruger omeprazol, bør vi genotype emner for CYP2C19. Ideelt set bør vi stratificere deres allokering til behandlinger for at forsøge at undgå at forvirre resultaterne. Men det er usandsynligt, at vi er i stand til at få genotypningsresultaterne hurtigt nok efter screening til at gøre stratificering praktisk.

Rabeprazol metaboliseres, i modsætning til omeprazol, hovedsageligt via en ikke-enzymatisk vej med mindre CYP2C19 og CYP3A4 involvering. Derfor er syreundertrykkelse af rabeprazol mindre påvirket af CYP2C19-genotypen (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), hvilket er en grund til at bruge rabeprazol i stedet for omeprazol. Omeprazol og rabeprazol er begge off-patenterede, så et kombinationsprodukt af YF476 og enten PPI er muligt.

For det andet, hvilken dosis PPI skal vi bruge, og hvor længe? Dosis af PPI bør være en, der er klinisk relevant. Hvis valget af PPI er omeprazol, bør dosis være 40 mg dagligt, fordi 20 mg - den standard kliniske dosis - var mindre effektiv end de anbefalede doser af andre PPI til at hæve gastrisk pH (Warrington et al 2006). Rabeprazol 20 mg var mere effektivt end esomeprazol 20 mg i disse undersøgelser, en anden grund til at bruge rabeprazol (Warrington et al 2005). Med alt i betragtning har vi besluttet at bruge rabeprazol 20 mg dagligt til vores undersøgelse.

Varigheden af ​​PPI-dosering er sandsynligvis vigtigere end valget af PPI og dosis. Jo længere varigheden af ​​doseringen er, jo mere sandsynligt er det, at vi viser de morfologiske ændringer af ECL-cellehyperplasi. Men etiske overvejelser og compliance-problemer betyder, at vi er nødt til at gå på kompromis med varigheden af ​​doseringen. Den tilgængelige dokumentation tyder på, at 2 uger ikke er lang nok til at inducere ECL-cellehyperplasi, hvorimod 8-12 uger kan være mere end lang nok. Så 6 uger virker som et rimeligt kompromis.

For det tredje, hvor lang tid efter at have stoppet PPI skal vi vurdere rebound hyperacidity? Tidlige undersøgelser hos mennesker viste ikke rebound-hyperaciditet efter ophør med omeprazol, fordi vurderingerne blev foretaget for tidligt (Prewett et al. 1991). PPI'er er ikke-konkurrerende hæmmere af protonpumpen, som tager dage om at regenerere fuldt ud. De tilgængelige beviser tyder på, at 2 uger efter PPI-seponering er lang nok til at studere rebound-hyperaciditet.

For det fjerde, hvilken dosis YF476 skal vi bruge? Enkelte og gentagne doser på 100 mg dagligt blev veltolereret og fuldstændig undertrykte pentagastrin-stimulerede stigninger i mavesyrevolumen og H+ indhold hos raske forsøgspersoner. De toksikologiske og toksikokinetiske undersøgelser understøtter dosering på 100 mg dagligt i op til 13 uger. Så en doseringsplan på 100 mg dagligt i 6 uger er passende.

For det femte, er det sikkert at give en PPI og YF476 sammen? Ingen sikkerhedsproblemer blev rapporteret, når rotter fik omeprazol og YM022, en enantiomer af YF476, i 13 uger (Nishida et al. 1995). Der blev heller ikke rapporteret sikkerhedsproblemer, når omeprazol og YF476 blev givet til rotter i 8 uger (Chen et al. 2000). Men uanset hvilken PPI vi bruger, bør vi analysere blodkoncentrationer af PPI og YF476 (Redrup et al 2002) ved begyndelsen og slutningen af ​​doseringen, for at en lægemiddel-lægemiddelinteraktion ikke forvirrer resultaterne af resultatmålene.

For det sjette, hvilke test af mavefunktion og ECL-celler skal vi bruge til at sammenligne behandlingerne? Vi bør studere: plasma gastrin, for at vurdere graden af ​​hypergastrinæmi; plasma CgA, en markør for ECL-cellehyperplasi; plasma SST, en markør for D-celleaktivitet; pentagastrin-stimulerede stigninger i mavesyrevolumen og H+ indhold og 24-timers ambulatorisk pH for at sammenligne antisekretoriske reaktioner under og efter ophør af behandlinger; gastriske biopsier, for at vurdere ændringer i ECL-celle histologi og enzymer; og dyspepsisymptomer for at vurdere forekomsten af ​​symptomatisk rebound-hyperaciditet efter ophør af behandlingen.

For det syvende, skal undersøgelsen være crossover eller parallel-gruppe i design? Hos raske forsøgspersoner er et crossover-studie ofte det ideelle design. Sammenligninger foretages inden for snarere end mellem emner, hvilket reducerer variabiliteten af ​​resultaterne. Men et crossover-design er ikke praktisk i betragtning af den lange doseringsperiode og de krævende procedurer. Ved at bruge rabeprazol undgår vi det potentielle problem med forskelle mellem emner, der kan tilskrives CYP2C19 genetisk polymorfi. Så et parallelgruppedesign med 3 grupper af forsøgspersoner randomiseret til enten YF476, rabeprazol eller en kombination af YF476 og rabeprazol, er en fornuftig løsning.

For det ottende, skal vi have identiske behandlinger og en placebogruppe? Vi kan overindkapsle behandlingerne for at gøre dem identiske, så undersøgelsen er dobbeltblind i designet. Ideelt set burde vi have en placebogruppe, men hvis undersøgelsen er dobbeltblind i design, og metoderne for det meste er objektive, er en placebogruppe ikke afgørende.

Skal vi endelig bruge patienter eller raske forsøgspersoner? Raske forsøgspersoner og patienter med mavesår eller GORD udvikler alle hypergastrinæmi og ECL-cellehyperplasi efter gentagen dosering med en PPI og rebound hyperaciditet efter standsning af PPI. Ikke desto mindre udføres undersøgelsen bedst i raske forsøgspersoner, fordi de er mere tilbøjelige til at overholde de krævende undersøgelsesprocedurer, mere homogene, mere robuste og ikke på medicin. YF476 reproduktionstoksikologiske undersøgelser retfærdiggør at inkludere kvinder, der ikke er i risiko for graviditet. H pylori-positive forsøgspersoner bør dog udelukkes. I en nylig britisk samfundsundersøgelse var 15 % af mennesker H pylori-positive (Lane et al 2006).