Effets du YF476 et du rabéprazole sur la fonction gastrique

Nous voulons savoir si YF476 prévient l'hyperplasie des cellules ECL induite par les IPP et l'hyperacidité rebond après le retrait des IPP, chez l'homme, comme chez le rat. Un résultat positif soutiendrait d'autres études pour évaluer si une combinaison de YF476 et d'un IPP est une meilleure façon de traiter les patients atteints d'ulcère peptique et de RGO qu'un IPP seul. De même, nous voulons savoir si YF476 par lui-même non seulement inhibe la sécrétion d'acide gastrique, mais ne provoque pas non plus d'hyperplasie des cellules ECL et d'hyperacidité de rebond après le retrait. Un résultat positif soutiendrait d'autres études pour évaluer si le YF476 seul est une alternative et peut-être un meilleur traitement pour les patients atteints d'ulcère peptique et de RGO qu'un IPP seul. La conception de l'étude est importante. Nous devons nous poser plusieurs questions.

Tout d'abord, quel PPI devrions-nous utiliser ? L'oméprazole a été plus étudié que les autres IPP et reste probablement l'IPP le plus largement utilisé en clinique. Un inconvénient de l'oméprazole est que son métabolisme est affecté par le polymorphisme génétique. Des études de microsomes hépatiques humains in vitro (Yamazaki et al 1997) montrent que l'oméprazole est métabolisé par la 5-hydroxylation (catalysée par le CYP2C19 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4) et la sulfoxydation (catalysée par le CYP3A4). YF476 inhibe le CYP3A4/5 in vitro ; mais nous ne savons pas à quel point cela est pertinent in vivo. Le CYP2C19 a 3 génotypes : métaboliseurs rapides homozygotes, avec une activité enzymatique plus élevée ; métaboliseurs rapides hétérozygotes, à activité enzymatique modérée; et les métaboliseurs lents, avec une activité enzymatique nettement altérée. Par conséquent, chez les métaboliseurs rapides homozygotes du CYP2C19, la suppression de l'acide par l'oméprazole est réduite par rapport aux métaboliseurs hétérozygotes et lents (Shirai et al 2001). Les métaboliseurs rapides homozygotes représentent environ 70 % des populations européenne et américaine et environ 30 % de la population asiatique. Récemment, une nouvelle variante du gène CYP2C19 qui provoque le métabolisme ultrarapide de l'oméprazole a été identifiée chez 18 % des Suédois (Sim et al 2006). Donc, si nous utilisons l'oméprazole, nous devrions génotyper les sujets pour le CYP2C19. Idéalement, nous devrions stratifier leur attribution aux traitements, pour essayer de ne pas confondre les résultats. Mais il est peu probable que nous puissions obtenir les résultats du génotypage assez rapidement après le dépistage pour rendre la stratification pratique.

Le rabéprazole, contrairement à l'oméprazole, est principalement métabolisé par une voie non enzymatique avec une implication mineure du CYP2C19 et du CYP3A4. Par conséquent, la suppression de l'acide par le rabéprazole est moins affectée par le génotype CYP2C19 (Shirai et al 2001 ; Miura et al 2006), qui est l'une des raisons d'utiliser le rabéprazole au lieu de l'oméprazole. L'oméprazole et le rabéprazole sont tous deux hors brevet, de sorte qu'un produit combiné de YF476 et de l'un ou l'autre des IPP est possible.

Deuxièmement, quelle dose d'IPP devons-nous utiliser et pendant combien de temps ? La dose d'IPP doit être celle qui est cliniquement pertinente. Si le choix d'IPP est l'oméprazole, la dose doit être de 40 mg par jour, car 20 mg - la dose clinique standard - était moins efficace que les doses recommandées d'autres IPP pour élever le pH gastrique (Warrington et al 2006). Le rabéprazole 20 mg était plus efficace que l'ésoméprazole 20 mg dans ces études, une autre raison d'utiliser le rabéprazole (Warrington et al 2005). Tout compte fait, nous avons décidé d'utiliser le rabéprazole 20 mg par jour pour notre étude.

La durée d'administration des IPP est probablement plus importante que le choix de l'IPP et de la dose. Plus la durée d'administration est longue, plus nous sommes susceptibles de montrer les changements morphologiques de l'hyperplasie des cellules ECL. Mais les considérations éthiques et les problèmes de conformité signifient que nous devons faire des compromis sur la durée du dosage. Les preuves disponibles suggèrent que 2 semaines ne suffisent pas pour induire une hyperplasie des cellules ECL, alors que 8 à 12 semaines peuvent être plus que suffisantes. Donc, 6 semaines semble un compromis raisonnable.

Troisièmement, combien de temps après l'arrêt de l'IPP devons-nous évaluer l'hyperacidité de rebond ? Les premières études chez l'homme n'ont pas montré d'hyperacidité de rebond après l'arrêt de l'oméprazole parce que les évaluations ont été faites trop tôt (Prewett et al 1991). Les IPP sont des inhibiteurs non compétitifs de la pompe à protons, qui met des jours à se régénérer complètement. Les preuves disponibles suggèrent que 2 semaines après le retrait des IPP sont suffisamment longues pour étudier l'hyperacidité de rebond.

Quatrièmement, quelle dose de YF476 devrions-nous utiliser ? Des doses uniques et répétées de 100 mg par jour ont été bien tolérées et ont complètement supprimé les augmentations stimulées par la pentagastrine du volume d'acide gastrique et de la teneur en H+ chez les sujets sains. Les études de toxicologie et de toxicocinétique soutiennent une posologie de 100 mg par jour pendant 13 semaines maximum. Ainsi, un schéma posologique de 100 mg par jour pendant 6 semaines est approprié.

Cinquièmement, est-il sûr de donner un PPI et YF476 ensemble ? Aucun problème de sécurité n'a été signalé lorsque des rats ont reçu de l'oméprazole et du YM022, un énantiomère de YF476, pendant 13 semaines (Nishida et al 1995). De plus, aucun problème de sécurité n'a été signalé lorsque l'oméprazole et le YF476 ont été administrés à des rats pendant 8 semaines (Chen et al 2000). Cependant, quel que soit l'IPP que nous utilisons, nous devons doser les concentrations sanguines d'IPP et de YF476 (Redrup et al 2002) au début et à la fin du dosage, de peur qu'une interaction médicamenteuse ne fausse les résultats des mesures des résultats.

Sixièmement, quels tests de la fonction gastrique et des cellules ECL devrions-nous utiliser pour comparer les traitements ? Il faudrait étudier : la gastrine plasmatique, pour évaluer le degré d'hypergastrinémie ; la CgA plasmatique, un marqueur de l'hyperplasie des cellules ECL ; la SST plasmatique, un marqueur de l'activité des lymphocytes D ; augmentations stimulées par la pentagastrine du volume d'acide gastrique et de la teneur en H+, et du pH ambulatoire sur 24 heures, pour comparer les réponses anti-sécrétoires pendant et après l'arrêt des traitements ; biopsies gastriques, pour évaluer les changements dans l'histologie et les enzymes des cellules ECL ; et les symptômes de dyspepsie, pour évaluer la survenue d'une hyperacidité rebond symptomatique après l'arrêt du traitement.

Septièmement, l'étude devrait-elle être de conception croisée ou à groupes parallèles ? Chez les sujets sains, une étude croisée est souvent la conception idéale. Les comparaisons sont faites au sein plutôt qu'entre les sujets, ce qui réduit la variabilité des résultats. Mais, une conception croisée n'est pas pratique étant donné la longue période de dosage et les procédures exigeantes. En utilisant le rabéprazole, nous évitons le problème potentiel des différences entre les sujets attribuables au polymorphisme génétique du CYP2C19. Ainsi, une conception en groupes parallèles avec 3 groupes de sujets randomisés pour recevoir soit YF476, soit le rabéprazole, soit une combinaison de YF476 et de rabéprazole, est une solution judicieuse.

Huitièmement, devrions-nous avoir des traitements identiques et un groupe placebo ? Nous pouvons sur-encapsuler les traitements pour les rendre identiques afin que l'étude soit conçue en double aveugle. Idéalement, nous devrions avoir un groupe placebo, mais si l'étude est conçue en double aveugle et que les méthodes sont principalement objectives, un groupe placebo n'est pas essentiel.

Enfin, faut-il utiliser des patients ou des sujets sains ? Les sujets sains et les patients atteints d'ulcère peptique ou de RGO développent tous une hypergastrinémie et une hyperplasie des cellules ECL après administration répétée d'un IPP, et une hyperacidité rebond après l'arrêt de l'IPP. Néanmoins, l'étude est mieux réalisée chez des sujets sains car ils sont plus susceptibles de se conformer aux procédures d'étude exigeantes, plus homogènes, plus robustes et non médicamenteuses. Les études de toxicologie de la reproduction YF476 justifient l'inclusion des femmes qui ne sont pas à risque de grossesse. Cependant, les sujets H pylori positifs doivent être exclus. Dans une étude communautaire récente au Royaume-Uni, 15 % des personnes étaient positives pour H pylori (Lane et al 2006).