Az YF476 és a Rabeprazol hatása a gyomorműködésre

Szeretnénk tudni, hogy az YF476 megelőzi-e a PPI által kiváltott ECL-sejt-hiperpláziát és a PPI-elvonás utáni rebound hyperaciditást emberben, akárcsak patkányban. A pozitív eredmény további vizsgálatokat támogatna annak felmérésére, hogy az YF476 és a PPI kombinációja jobb módszer-e a peptikus fekélybetegségben és a GORD-ban szenvedő betegek kezelésére, mint a PPI önmagában. Ugyanígy azt szeretnénk tudni, hogy az YF476 önmagában nemcsak gátolja-e a gyomorsavszekréciót, hanem nem okoz-e ECL-sejt-hiperpláziát és rebound hyperaciditást a megvonás után. A pozitív eredmény további vizsgálatokat támogatna annak felmérésére, hogy az YF476 önmagában alternatív és talán jobb kezelés-e peptikus fekélybetegségben és GORD-ban szenvedő betegek számára, mint a PPI önmagában. A tanulmány tervezése fontos. Több kérdést is fel kell tennünk magunknak.

Először is, melyik PPI-t használjuk? Az omeprazolt többet tanulmányoztak, mint más PPI-ket, és valószínűleg még mindig a legszélesebb körben használt PPI a klinikán. Az omeprazol hátránya, hogy metabolizmusát genetikai polimorfizmus befolyásolja. Az emberi máj mikroszómáin végzett in vitro vizsgálatok (Yamazaki és mtsai, 1997) azt mutatják, hogy az omeprazol 5-hidroxilációval (CYP2C19, és kisebb mértékben a CYP3A4 által katalizálva) és szulfoxidációval (CYP3A4 katalizálja) metabolizálódik. Az YF476 gátolja a CYP3A4/5-öt in vitro; de nem tudjuk, hogy ez mennyire releváns in vivo. A CYP2C19-nek 3 genotípusa van: homozigóta intenzív metabolizálók, nagyobb enzimaktivitással; heterozigóta kiterjedt metabolizálók, mérsékelt enzimaktivitással; és gyenge metabolizálók, jelentősen károsodott enzimaktivitással. Következésképpen a CYP2C19 homozigóta extenzív metabolizálóknál az omeprazol savszuppressziója csökken a heterozigóta és gyenge metabolizálókhoz képest (Shirai et al 2001). A homozigóta extenzív metabolizálók az európai és az USA populációjának körülbelül 70%-át, az ázsiai populációnak pedig körülbelül 30%-át teszik ki. A közelmúltban a svédek 18%-ánál azonosítottak egy új CYP2C19 génváltozatot, amely az omeprazol ultragyors metabolizmusát okozza (Sim et al 2006). Tehát, ha omeprazolt használunk, genotipizálnunk kell az alanyokat a CYP2C19-re. Ideális esetben rétegezzük a kezelésekhez való hozzárendelésüket, hogy elkerüljük az eredmények összezavarását. Nem valószínű azonban, hogy a szűrés után elég gyorsan megkapjuk a genotipizálási eredményeket ahhoz, hogy a rétegződés gyakorlatias legyen.

A rabeprazol, az omeprazoltól eltérően, főként nem enzimatikus úton metabolizálódik, kismértékű CYP2C19 és CYP3A4 részvétellel. Ezért a rabeprazol savszuppresszióját kevésbé befolyásolja a CYP2C19 genotípus (Shirai és mtsai 2001; Miura és mtsai 2006), ami az egyik oka annak, hogy omeprazol helyett rabeprazolt használjunk. Mind az omeprazol, mind a rabeprazol nem szabadalmaztatott, így az YF476 és bármelyik PPI kombinációs terméke lehetséges.

Másodszor, milyen adag PPI-t használjunk, és mennyi ideig? A PPI dózisának klinikailag relevánsnak kell lennie. Ha a PPI-t omeprazolt választják, az adagnak napi 40 mg-nak kell lennie, mivel a 20 mg – a standard klinikai dózis – kevésbé volt hatékony a gyomor pH-jának növelésében, mint a többi PPI ajánlott adagja (Warrington et al 2006). A 20 mg rabeprazol hatékonyabb volt, mint a 20 mg esomeprazol ezekben a vizsgálatokban, ami egy másik ok a rabeprazol alkalmazására (Warrington et al 2005). Mindent figyelembe véve úgy döntöttünk, hogy vizsgálatunkhoz napi 20 mg rabeprazolt használunk.

A PPI adagolásának időtartama valószínűleg fontosabb, mint a PPI és a dózis kiválasztása. Minél hosszabb az adagolás időtartama, annál valószínűbb, hogy az ECL-sejt hyperplasia morfológiai változásait kimutatjuk. Az etikai megfontolások és a megfelelési problémák azonban azt jelentik, hogy kompromisszumot kell kötnünk az adagolás időtartamát illetően. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy 2 hét nem elég hosszú az ECL-sejt-hiperplázia kiváltására, míg a 8-12 hét több mint elég hosszú lehet. Tehát a 6 hét ésszerű kompromisszumnak tűnik.

Harmadszor, a PPI leállítása után mennyi idővel kell értékelnünk a rebound hyperaciditást? Az emberen végzett korai vizsgálatok nem mutattak ki rebound túlsavasodást az omeprazol abbahagyása után, mert az értékeléseket túl korán végezték el (Prewett et al 1991). A PPI-k nem kompetitív gátlói a protonpumpának, amelynek teljes regenerálódása napokig tart. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a PPI megvonása után 2 hét elég hosszú a rebound hyperaciditás vizsgálatához.

Negyedszer, milyen adag YF476-ot használjunk? A napi egyszeri és ismételt 100 mg-os adagokat jól tolerálták, és teljesen elnyomták a pentagasztrin által stimulált gyomorsavtérfogat és H+-tartalom növekedését egészséges alanyokban. A toxikológiai és toxikokinetikai vizsgálatok napi 100 mg-os adagolást támogatnak 13 hétig. Tehát a napi 100 mg-os adagolási rend 6 hétig megfelelő.

Ötödször, biztonságos a PPI és az YF476 együttadása? Nem jelentettek biztonsági problémákat, amikor a patkányok omeprazolt és YM022-t, az YF476 enantiomerjét kapták 13 héten keresztül (Nishida et al 1995). Ezenkívül nem jelentettek biztonsági problémákat, amikor omeprazolt és YF476-ot adtak patkányoknak 8 hétig (Chen et al 2000). Mindazonáltal, bármilyen PPI-t használunk is, meg kell határoznunk a PPI és az YF476 vérkoncentrációját (Redrup és mtsai, 2002) az adagolás kezdetén és végén, nehogy a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás összezavarja a kimeneti mérések eredményeit.

Hatodszor, milyen gyomorműködési és ECL-sejtek tesztjeit használjuk a kezelések összehasonlításához? Meg kell vizsgálnunk: plazma gasztrint, a hypergastrinemia mértékének felmérésére; plazma CgA, az ECL-sejt-hiperplázia markere; plazma SST, a D-sejt aktivitás markere; a gyomorsav-térfogat és a H+-tartalom pentagasztrin-stimulált növekedése, valamint a 24 órás ambuláns pH-érték a kezelések alatti és utáni antiszekréciós válaszok összehasonlítására; gyomorbiopsziák, az ECL-sejt-szövettan és az enzimek változásainak értékelésére; és dyspepsia tünetei, hogy értékeljék a tünetekkel járó rebound hyperaciditás előfordulását a kezelés leállítása után.

Hetedszer, a vizsgálatnak keresztezett vagy párhuzamos csoportos tervezésűnek kell lennie? Egészséges alanyoknál gyakran a crossover vizsgálat az ideális megoldás. Az összehasonlítások nem alanyok között, hanem belül történik, ami csökkenti az eredmények változékonyságát. A keresztezési kialakítás azonban nem praktikus a hosszú adagolási időszak és az igényes eljárások miatt. A rabeprazol alkalmazásával elkerüljük a CYP2C19 genetikai polimorfizmusnak tulajdonítható, az alanyok közötti különbségek lehetséges problémáját. Tehát ésszerű megoldás egy párhuzamos csoportos elrendezés, amelyben az alanyok 3 csoportját randomizálják az YF476-ra, a rabeprazolra vagy az YF476 és rabeprazol kombinációjára.

Nyolcadszor, azonos kezeléseket kell alkalmaznunk és egy placebocsoportot? Túlkapszulázhatjuk a kezeléseket, hogy azonossá tegyük őket, így a vizsgálat kettős vak kialakítású. Ideális esetben placebo csoportot kellene létrehoznunk, de ha a vizsgálat kettős vak tervezésű, és a módszerek többnyire objektívek, akkor a placebo csoport nem elengedhetetlen.

Végül, betegeket vagy egészséges alanyokat használjunk? Egészséges alanyoknál és peptikus fekélybetegségben vagy GORD-ban szenvedő betegeknél hipergastrinaemia és ECL-sejt-hiperplázia alakul ki ismételt PPI-adagolás után, és rebound hyperaciditás a PPI leállítása után. Mindazonáltal a vizsgálatot a legjobb egészséges alanyokon végezni, mivel ők nagyobb valószínűséggel felelnek meg az igényes vizsgálati eljárásoknak, homogénebbek, robusztusabbak, és nem szednek gyógyszert. Az YF476 reproduktív toxikológiai vizsgálatok indokolják, hogy olyan nőket is bevonjanak, akiket nem fenyeget a terhesség kockázata. A H pylori-pozitív személyeket azonban ki kell zárni. Egy nemrégiben végzett brit közösségi tanulmányban az emberek 15%-a volt H pylori-pozitív (Lane et al 2006).