YF476과 Rabeprazole이 위기능에 미치는 영향

우리는 YF476이 PPI에 의해 유도된 ECL-세포 과형성을 예방하고 PPI 중단 후 과산증을 반동하는지 여부를 쥐에서와 마찬가지로 알고 싶습니다. 긍정적인 결과는 YF476과 PPI의 조합이 PPI 단독보다 소화성 궤양 질환 및 GORD 환자를 치료하는 더 나은 방법인지 평가하기 위한 추가 연구를 뒷받침할 것입니다. 마찬가지로, 우리는 YF476 자체가 위산 분비를 억제할 뿐만 아니라 ECL 세포 과형성 및 철수 후 반동 과산증을 유발하지 않는지 알고 싶습니다. 긍정적인 결과는 YF476 단독이 PPI 단독보다 소화성 궤양 질환 및 GORD 환자에 대한 대안적이고 아마도 더 나은 치료법인지 평가하기 위한 추가 연구를 뒷받침할 것입니다. 연구 설계가 중요합니다. 우리는 스스로에게 몇 가지 질문을 던질 필요가 있습니다.

첫째, 어떤 PPI를 사용해야 할까요? 오메프라졸은 다른 PPI보다 더 많이 연구되었으며 아마도 여전히 임상에서 가장 널리 사용되는 PPI일 것입니다. 오메프라졸의 단점은 대사가 유전적 다형성에 의해 영향을 받는다는 것입니다. 시험관 내 인간 간 미세소체에 대한 연구(Yamazaki et al 1997)는 오메프라졸이 5-히드록실화(CYP2C19에 의해 촉매되고, CYP3A4에 의해 덜 영향을 받음) 및 황산화(CYP3A4에 의해 촉매됨)에 의해 대사됨을 보여줍니다. YF476은 시험관 내에서 CYP3A4/5를 억제합니다. 그러나 우리는 그것이 생체 내에서 얼마나 관련이 있는지 모릅니다. CYP2C19에는 3가지 유전자형이 있습니다: 효소 활성이 더 높은 동형접합성 광범위 대사자; 중등도의 효소 활성을 갖는 이형접합성 광범위 대사자; 및 현저하게 손상된 효소 활성을 갖는 불량한 대사자. 결과적으로, CYP2C19 동형접합성 광범위 대사자에서, 오메프라졸에 의한 산 억제는 이형접합 및 불량 대사자에 비해 감소된다(Shirai et al 2001). 동형접합 광범위 대사자는 유럽 및 미국 인구의 약 70%와 아시아 인구의 약 30%를 구성합니다. 최근에 오메프라졸의 초고속 대사를 유발하는 새로운 CYP2C19 유전자 변이체가 스웨덴인의 18%에서 확인되었습니다(Sim et al 2006). 따라서 오메프라졸을 사용하는 경우 CYP2C19에 대한 유전자형 개체를 지정해야 합니다. 이상적으로는 결과를 혼동하지 않도록 처리에 대한 할당을 계층화해야 합니다. 그러나 계층화를 실용화하기 위해 스크리닝 후 유전자형 결과를 충분히 빨리 얻을 수 없을 것 같습니다.

라베프라졸은 오메프라졸과 달리 CYP2C19 및 CYP3A4가 약간 관여하는 비효소 경로를 통해 주로 대사됩니다. 따라서 라베프라졸에 의한 산 억제는 CYP2C19 유전자형의 영향을 덜 받는데(Shirai et al 2001; Miura et al 2006), 이것이 오메프라졸 대신 라베프라졸을 사용하는 이유 중 하나입니다. 오메프라졸과 라베프라졸은 모두 특허가 만료되어 YF476과 PPI의 조합 제품이 가능합니다.

둘째, PPI의 복용량과 기간은 얼마입니까? PPI의 용량은 임상적으로 적절한 용량이어야 합니다. PPI의 선택이 오메프라졸인 경우 용량은 매일 40mg이어야 합니다. 표준 임상 용량인 20mg은 위 pH를 높이는 데 다른 PPI의 권장 용량보다 덜 효과적이기 때문입니다(Warrington et al 2006). 라베프라졸 20mg은 해당 연구에서 에소메프라졸 20mg보다 더 효과적이었으며, 이는 라베프라졸을 사용하는 또 다른 이유입니다(Warrington et al 2005). 모든 것을 고려하여 연구를 위해 매일 라베프라졸 20mg을 사용하기로 결정했습니다.

PPI 투약 기간은 아마도 PPI와 용량의 선택보다 더 중요할 것입니다. 투여 기간이 길수록 ECL 세포 과형성의 형태학적 변화를 보일 가능성이 높아집니다. 그러나 윤리적 고려 사항과 규정 준수 문제는 투약 기간 동안 타협해야 함을 의미합니다. 이용 가능한 증거에 따르면 2주는 ECL 세포 과형성을 유발하기에 충분히 길지 않은 반면 8-12주는 충분히 길 수 있습니다. 따라서 6주는 합리적인 절충안으로 보입니다.

셋째, PPI를 중단한 후 얼마 후에 반동 산도를 평가해야 합니까? 인간에 대한 초기 연구는 평가가 너무 빨리 이루어졌기 때문에 오메프라졸을 중단한 후 반동 과산증을 나타내지 못했습니다(Prewett et al 1991). PPI는 완전히 재생되는 데 며칠이 걸리는 양성자 펌프의 비경쟁적 억제제입니다. 이용 가능한 증거는 PPI 중단 후 2주가 리바운드 과다산증을 연구하기에 충분히 길다는 것을 시사합니다.

넷째, YF476은 어느 정도 용량을 사용해야 할까요? 1일 100mg의 단일 및 반복 투여는 내약성이 좋았고 건강한 피험자에서 펜타가스트린 자극에 의한 위산 부피 및 H+ 함량 증가를 완전히 억제했습니다. 독성학 및 독성동태학 연구는 최대 13주 동안 매일 100mg의 투여를 지원합니다. 따라서 6주 동안 매일 100mg의 투여 일정이 적절합니다.

다섯째, PPI와 YF476을 함께 주는 것이 안전한가요? 쥐에게 오메프라졸과 YF476의 거울상 이성질체인 YM022를 13주 동안 투여했을 때 안전성 문제는 보고되지 않았습니다(Nishida et al 1995). 또한 오메프라졸과 YF476을 쥐에게 8주 동안 투여했을 때 안전성 문제가 보고되지 않았습니다(Chen et al 2000). 그러나 우리가 사용하는 PPI가 무엇이든 약물-약물 상호작용이 결과 측정 결과를 혼동하지 않도록 투여 시작과 종료 시 PPI와 YF476(Redrup et al 2002)의 혈중 농도를 분석해야 합니다.

여섯째, 치료법을 비교하기 위해 어떤 위 기능 검사와 ECL 세포를 사용해야 합니까? 다음을 연구해야 합니다. 고가스트린혈증의 정도를 평가하기 위한 혈장 가스트린; ECL-세포 과형성의 마커인 혈장 CgA; D-세포 활성의 마커인 혈장 SST; 펜타가스트린-자극된 위산 부피 및 H+ 함량 증가, 및 24시간 외래 pH, 치료 중단 중 및 중단 후 항분비 반응 비교; ECL-세포 조직학 및 효소의 변화를 평가하기 위한 위 생검; 및 소화불량 증상, 치료 중단 후 증상이 있는 반동성 과산혈증의 발생을 평가하기 위한 것입니다.

일곱째, 연구는 설계상 크로스오버 또는 병렬 그룹이어야 합니까? 건강한 피험자에서 교차 연구는 종종 이상적인 디자인입니다. 피험자 간이 아닌 내에서 비교가 이루어지므로 결과의 변동성이 줄어듭니다. 그러나 크로스오버 디자인은 투약 기간이 길고 절차가 까다롭기 때문에 실용적이지 못하다. 라베프라졸을 사용함으로써 우리는 CYP2C19 유전적 다형성으로 인한 개체 간 차이의 잠재적인 문제를 피합니다. 따라서 YF476, 라베프라졸 또는 YF476과 라베프라졸의 조합에 무작위로 배정된 3개 피험자 그룹을 포함하는 병렬 그룹 설계가 현명한 해결책입니다.

여덟째, 동일한 치료법과 플라시보 그룹을 가져야 합니까? 우리는 연구가 디자인에서 이중 맹검이 되도록 치료를 동일하게 만들기 위해 치료를 과도하게 캡슐화할 수 있습니다. 이상적으로는 플라시보 그룹이 있어야 하지만, 연구 설계가 이중 맹검이고 방법이 대부분 객관적이라면 플라시보 그룹은 필수적이지 않습니다.

마지막으로 환자나 건강한 피험자를 사용해야 할까요? 건강한 피험자 및 소화성 궤양 질환 또는 GORD 환자는 모두 PPI를 반복 투여한 후 고가스트린혈증 및 ECL 세포 증식증이 발생하고 PPI를 중단한 후 반동 과산증이 발생합니다. 그럼에도 불구하고 연구는 건강한 피험자에서 가장 잘 수행됩니다. 왜냐하면 그들은 요구되는 연구 절차를 더 잘 따르고, 더 균질하고, 더 강력하고, 약물 치료를 받지 않을 가능성이 높기 때문입니다. YF476 생식 독성 연구는 임신 위험이 없는 여성을 포함하는 것을 정당화합니다. 단, H pylori 양성자는 제외되어야 한다. 최근 영국 지역 사회 연구에서 사람들의 15%가 H pylori 양성이었습니다(Lane et al 2006).