Effekter av YF476 og Rabeprazol på magefunksjon

Vi ønsker å vite om YF476 forhindrer ECL-cellehyperplasi indusert av PPI, og rebound hyperacidity etter PPI-uttak, hos mennesker, slik det gjør hos rotter. Et positivt resultat vil støtte ytterligere studier for å vurdere om en kombinasjon av YF476 og en PPI er en bedre måte å behandle pasienter med magesår og GORD enn en PPI alene. På samme måte ønsker vi å vite om YF476 i seg selv ikke bare hemmer magesyresekresjon, men heller ikke forårsaker ECL-cellehyperplasi og rebound hyperaciditet etter uttak. Et positivt resultat vil støtte videre studier for å vurdere om YF476 alene er en alternativ og kanskje bedre behandling for pasienter med magesår og GORD enn en PPI alene. Studiedesignet er viktig. Vi må stille oss flere spørsmål.

For det første, hvilken PPI skal vi bruke? Omeprazol har blitt studert mer enn andre PPI, og er trolig fortsatt den mest brukte PPI i klinikken. En ulempe med omeprazol er at metabolismen påvirkes av genetisk polymorfisme. Studier av humane levermikrosomer in vitro (Yamazaki et al 1997) viser at omeprazol metaboliseres ved 5-hydroksylering (katalysert av CYP2C19, og i mindre grad CYP3A4) og sulfoksidasjon (katalysert av CYP3A4). YF476 hemmer CYP3A4/5 in vitro; men vi vet ikke hvor relevant det er in vivo. CYP2C19 har 3 genotyper: homozygote omfattende metaboliserere, med høyere enzymatisk aktivitet; heterozygote omfattende metaboliserere, med moderat enzymatisk aktivitet; og dårlige metaboliserere, med markert nedsatt enzymatisk aktivitet. Følgelig, hos CYP2C19 homozygote ekstensive metaboliserere, er syresuppresjon av omeprazol redusert sammenlignet med heterozygote og dårlige metaboliserere (Shirai et al 2001). Homozygote omfattende metaboliserere omfatter omtrent 70 % av den europeiske og amerikanske befolkningen og omtrent 30 % av den asiatiske befolkningen. Nylig er det identifisert en ny CYP2C19-genvariant som forårsaker ultrarask metabolisme av omeprazol hos 18 % av svenskene (Sim et al 2006). Så hvis vi bruker omeprazol, bør vi genotype personer for CYP2C19. Ideelt sett bør vi stratifisere deres allokering til behandlinger, for å prøve å unngå å forvirre resultatene. Men det er usannsynlig at vi kan få genotypingsresultatene raskt nok etter screening til å gjøre stratifisering praktisk.

Rabeprazol, i motsetning til omeprazol, metaboliseres hovedsakelig via en ikke-enzymatisk vei med mindre CYP2C19 og CYP3A4 involvering. Derfor er syreundertrykkelse av rabeprazol mindre påvirket av CYP2C19-genotype (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), som er en grunn til å bruke rabeprazol i stedet for omeprazol. Omeprazol og rabeprazol er begge off-patent, så et kombinasjonsprodukt av YF476 og enten PPI er mulig.

For det andre, hvilken dose PPI skal vi bruke, og hvor lenge? Dosen av PPI bør være en som er klinisk relevant. Hvis valget av PPI er omeprazol, bør dosen være 40 mg daglig, fordi 20 mg - standard klinisk dose - var mindre effektiv enn de anbefalte dosene av andre PPI for å øke mage-pH (Warrington et al 2006). Rabeprazol 20 mg var mer effektivt enn esomeprazol 20 mg i disse studiene, en annen grunn til å bruke rabeprazol (Warrington et al 2005). Med alt i betraktning har vi bestemt oss for å bruke rabeprazol 20 mg daglig for vår studie.

Varigheten av PPI-dosering er sannsynligvis viktigere enn valg av PPI og dose. Jo lengre varigheten av doseringen er, desto mer sannsynlig er det at vi viser de morfologiske endringene av ECL-cellehyperplasi. Men etiske hensyn og samsvarsspørsmål betyr at vi må inngå kompromisser når det gjelder varigheten av doseringen. Tilgjengelig bevis tyder på at 2 uker ikke er lenge nok til å indusere ECL-cellehyperplasi, mens 8-12 uker kan være mer enn lenge nok. Så 6 uker virker som et rimelig kompromiss.

For det tredje, hvor lenge etter å ha stoppet PPI bør vi vurdere rebound hyperacidity? Tidlige studier på mennesker klarte ikke å vise rebound hyperacidity etter seponering av omeprazol fordi vurderingene ble gjort for tidlig (Prewett et al 1991). PPI-er er ikke-konkurrerende hemmere av protonpumpen, som tar dager å regenerere fullstendig. Tilgjengelig bevis tyder på at 2 uker etter PPI-uttak er lenge nok til å studere rebound hyperacidity.

For det fjerde, hvilken dose YF476 skal vi bruke? Enkeltdoser og gjentatte doser på 100 mg daglig ble godt tolerert og undertrykte fullstendig pentagastrin-stimulerte økninger i magesyrevolum og H+-innhold hos friske personer. De toksikologiske og toksikokinetiske studiene støtter dosering på 100 mg daglig i opptil 13 uker. Så en doseringsplan på 100 mg daglig i 6 uker er passende.

For det femte, er det trygt å gi en PPI og YF476 sammen? Ingen sikkerhetsproblemer ble rapportert når rotter ble gitt omeprazol og YM022, en enantiomer av YF476, i 13 uker (Nishida et al 1995). Det ble heller ikke rapportert om sikkerhetsproblemer når omeprazol og YF476 ble gitt til rotter i 8 uker (Chen et al 2000). Uansett hvilken PPI vi bruker, bør vi analysere blodkonsentrasjoner av PPI og YF476 (Redrup et al 2002) ved starten og slutten av doseringen, for ikke å forstyrre resultatene av utfallsmålene.

For det sjette, hvilke tester av magefunksjon og ECL-celler bør vi bruke for å sammenligne behandlingene? Vi bør studere: plasma gastrin, for å vurdere graden av hypergastrinemi; plasma CgA, en markør for ECL-cellehyperplasi; plasma SST, en markør for D-celleaktivitet; pentagastrin-stimulerte økninger i magesyrevolum og H+-innhold, og 24-timers ambulerende pH, for å sammenligne antisekretoriske responser under og etter avsluttet behandling; gastriske biopsier, for å vurdere endringer i ECL-celle histologi og enzymer; og dyspepsisymptomer, for å vurdere forekomsten av symptomatisk rebound hyperaciditet etter avsluttet behandling.

For det syvende, bør studien være crossover eller parallell-gruppe i design? Hos friske forsøkspersoner er en crossover-studie ofte det ideelle designet. Sammenligninger gjøres innenfor snarere enn mellom fag, noe som reduserer variasjonen i resultatene. Men en crossover-design er ikke praktisk gitt den lange doseringsperioden og de krevende prosedyrene. Ved å bruke rabeprazol unngår vi det potensielle problemet med forskjeller mellom fag som kan tilskrives CYP2C19 genetisk polymorfisme. Så en parallellgruppedesign med 3 grupper av forsøkspersoner randomisert til enten YF476, rabeprazol eller en kombinasjon av YF476 og rabeprazol, er en fornuftig løsning.

For det åttende, bør vi ha identiske behandlinger og en placebogruppe? Vi kan overinnkapsle behandlingene for å gjøre dem identiske slik at studien er dobbeltblind i design. Ideelt sett bør vi ha en placebogruppe, men hvis studien er dobbeltblind i design og metodene stort sett er objektive, er ikke en placebogruppe avgjørende.

Til slutt, bør vi bruke pasienter eller friske forsøkspersoner? Friske forsøkspersoner og pasienter med magesår eller GORD utvikler alle hypergastrinemi og ECL-cellehyperplasi etter gjentatt dosering med en PPI, og rebound hyperacidity etter stoppet PPI. Likevel gjøres studien best på friske forsøkspersoner fordi de er mer sannsynlig å overholde de krevende studieprosedyrene, mer homogene, mer robuste og ikke på medisiner. YF476 reproduksjonstoksikologiske studier rettferdiggjør inkludert kvinner som ikke er i fare for graviditet. Imidlertid bør H pylori-positive forsøkspersoner ekskluderes. I en nylig britisk samfunnsstudie var 15 % av personene H pylori-positive (Lane et al 2006).