Účinky YF476 a rabeprazolu na funkci žaludku

Chceme vědět, zda YF476 zabraňuje hyperplazii ECL buněk vyvolané PPI a rebound hyperaciditu po vysazení PPI u člověka, jako tomu je u potkanů. Pozitivní výsledek by podpořil další studie k posouzení, zda je kombinace YF476 a PPI lepším způsobem léčby pacientů s peptickým vředovým onemocněním a GERD než samotný PPI. Stejně tak chceme vědět, zda YF476 sám o sobě nejen inhibuje sekreci žaludeční kyseliny, ale také nezpůsobuje hyperplazii ECL buněk a rebound hyperaciditu po vysazení. Pozitivní výsledek by podpořil další studie k posouzení, zda samotný YF476 je alternativní a možná lepší léčbou pro pacienty s peptickým vředovým onemocněním a GORD než samotný PPI. Důležitý je design studie. Musíme si položit několik otázek.

Za prvé, které PPI bychom měli použít? Omeprazol byl studován více než jiné PPI a je pravděpodobně stále nejrozšířenějším PPI na klinice. Nevýhodou omeprazolu je, že jeho metabolismus je ovlivněn genetickým polymorfismem. Studie lidských jaterních mikrozomů in vitro (Yamazaki et al 1997) ukazují, že omeprazol je metabolizován 5-hydroxylací (katalyzovanou CYP2C19 a v menší míře CYP3A4) a sulfoxidací (katalyzovanou CYP3A4). YF476 inhibuje CYP3A4/5 in vitro; ale nevíme, jak relevantní je to in vivo. CYP2C19 má 3 genotypy: homozygotní extenzivní metabolizátoři s vyšší enzymatickou aktivitou; heterozygotní extenzivní metabolizátoři se střední enzymatickou aktivitou; a pomalí metabolizátoři s výrazně narušenou enzymatickou aktivitou. V důsledku toho je u homozygotních extenzivních metabolizátorů CYP2C19 potlačení kyselosti omeprazolem ve srovnání s heterozygotními a slabými metabolizátory sníženo (Shirai et al 2001). Homozygotní extenzivní metabolizátoři tvoří asi 70 % evropské a americké populace a asi 30 % asijské populace. Nedávno byla identifikována nová varianta genu CYP2C19, která způsobuje ultrarychlý metabolismus omeprazolu u 18 % Švédů (Sim et al 2006). Pokud tedy používáme omeprazol, měli bychom genotypovat subjekty pro CYP2C19. V ideálním případě bychom měli stratifikovat jejich přidělování k léčbě, abychom se vyhnuli zkreslení výsledků. Je však nepravděpodobné, že budeme schopni získat výsledky genotypizace dostatečně rychle po screeningu, aby byla stratifikace praktická.

Rabeprazol je na rozdíl od omeprazolu metabolizován hlavně neenzymatickou cestou s menším zapojením CYP2C19 a CYP3A4. Proto je suprese kyseliny rabeprazolem méně ovlivněna genotypem CYP2C19 (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), což je jeden důvod pro použití rabeprazolu místo omeprazolu. Omeprazol a rabeprazol jsou oba nepatentované, takže je možný kombinovaný produkt YF476 a kteréhokoli PPI.

Za druhé, jakou dávku PPI bychom měli používat a jak dlouho? Dávka PPI by měla být taková, která je klinicky relevantní. Pokud je volbou PPI omeprazol, dávka by měla být 40 mg denně, protože 20 mg – standardní klinická dávka – byla při zvyšování pH žaludku méně účinná než doporučené dávky jiných PPI (Warrington et al 2006). Rabeprazol 20 mg byl v těchto studiích účinnější než esomeprazol 20 mg, což je další důvod pro použití rabeprazolu (Warrington et al 2005). Vzhledem ke všemu jsme se rozhodli pro naši studii používat 20 mg rabeprazolu denně.

Délka dávkování PPI je pravděpodobně důležitější než volba PPI a dávky. Čím delší je trvání dávkování, tím pravděpodobněji se projeví morfologické změny hyperplazie ECL buněk. Etické ohledy a problémy s dodržováním předpisů však znamenají, že musíme dělat kompromisy ohledně doby trvání dávkování. Dostupné důkazy naznačují, že 2 týdny nejsou dostatečně dlouhé pro vyvolání hyperplazie ECL buněk, zatímco 8-12 týdnů může být více než dostatečně dlouhá doba. Takže 6 týdnů se zdá rozumný kompromis.

Za třetí, jak dlouho po zastavení PPI bychom měli hodnotit rebound hyperaciditu? Časné studie u člověka neprokázaly opětovné překyselení po vysazení omeprazolu, protože hodnocení bylo provedeno příliš brzy (Prewett et al 1991). PPI jsou nekompetitivní inhibitory protonové pumpy, které trvá dny, než se plně regenerují. Dostupné důkazy naznačují, že 2 týdny po vysazení PPI je dostatečně dlouhá doba pro studium rebound hyperacidity.

Za čtvrté, jakou dávku YF476 bychom měli použít? Jednorázové a opakované dávky 100 mg denně byly dobře tolerovány a zcela potlačily pentagastrinem stimulované zvýšení objemu žaludeční kyseliny a obsahu H+ u zdravých subjektů. Toxikologické a toxikokinetické studie podporují dávkování 100 mg denně po dobu až 13 týdnů. Vhodné je tedy dávkovací schéma 100 mg denně po dobu 6 týdnů.

Za páté, je bezpečné dát dohromady PPI a YF476? Nebyly hlášeny žádné bezpečnostní problémy, když byl krysám podáván omeprazol a YM022, enantiomer YF476, po dobu 13 týdnů (Nishida et al 1995). Také nebyly hlášeny žádné bezpečnostní problémy, když byly omeprazol a YF476 podávány krysám po dobu 8 týdnů (Chen et al 2000). Nicméně bez ohledu na to, jaký PPI použijeme, měli bychom změřit krevní koncentrace PPI a YF476 (Redrup et al 2002) na začátku a na konci dávkování, jinak by interakce lék-lék zmátla výsledky výsledných měření.

Za šesté, jaké testy funkce žaludku a ECL buněk bychom měli použít k porovnání léčby? Měli bychom studovat: plazmatický gastrin, abychom posoudili stupeň hypergastrinemie; plazmatický CgA, marker hyperplazie ECL buněk; plazmatický SST, marker aktivity D-buněk; pentagastrinem stimulované zvýšení objemu žaludeční kyseliny a obsahu H+ a 24hodinové ambulantní pH pro porovnání antisekrečních reakcí během a po ukončení léčby; biopsie žaludku k posouzení změn v histologii buněk ECL a enzymech; a symptomy dyspepsie, k posouzení výskytu symptomatické rebound hyperacidity po ukončení léčby.

Za sedmé, měla by být studie navržena křížově nebo paralelně? U zdravých subjektů je často ideálním řešením křížová studie. Srovnání se provádějí spíše v rámci než mezi subjekty, což snižuje variabilitu výsledků. Ale crossover design není praktický vzhledem k dlouhé době dávkování a náročným procedurám. Použitím rabeprazolu se vyhneme potenciálnímu problému rozdílů mezi subjekty, které lze připsat genetickému polymorfismu CYP2C19. Rozumným řešením je tedy návrh paralelních skupin se 3 skupinami subjektů randomizovaných buď na YF476, rabeprazol nebo kombinaci YF476 a rabeprazolu.

Za osmé, měli bychom mít stejnou léčbu a placebovou skupinu? Můžeme zapouzdřit léčbu, aby byla identická, takže studie je dvojitě slepá. V ideálním případě bychom měli mít skupinu s placebem, ale pokud je studie designu dvojitě slepá a metody jsou většinou objektivní, skupina s placebem není nezbytná.

A konečně, měli bychom používat pacienty nebo zdravé subjekty? U zdravých jedinců a pacientů s peptickým vředovým onemocněním nebo GORD se po opakovaném podávání PPI rozvine hypergastrinemie a hyperplazie ECL buněk a po zastavení PPI se znovu objeví hyperacidita. Studie se však nejlépe provádí u zdravých subjektů, protože je pravděpodobnější, že budou vyhovovat náročným studijním postupům, jsou homogennější, robustnější a neužívají léky. Studie reprodukční toxikologie YF476 odůvodňují zahrnutí žen, které nejsou ohroženy těhotenstvím. Je však třeba vyloučit H pylori-pozitivní subjekty. V nedávné komunitní studii ve Spojeném království bylo 15 % lidí pozitivních na H pylori (Lane et al 2006).