Efectos de YF476 y Rabeprazol sobre la función gástrica

Queremos saber si YF476 previene la hiperplasia de células ECL inducida por PPI y la hiperacidez de rebote después de la retirada de PPI, en el hombre, como lo hace en la rata. Un resultado positivo respaldaría más estudios para evaluar si una combinación de YF476 y un PPI es una mejor manera de tratar a los pacientes con úlcera péptica y ERGE que un PPI solo. Del mismo modo, queremos saber si YF476 por sí solo no solo inhibe la secreción de ácido gástrico, sino que tampoco causa hiperplasia de células ECL ni hiperacidez de rebote después de la abstinencia. Un resultado positivo respaldaría más estudios para evaluar si YF476 solo es una alternativa y quizás un mejor tratamiento para pacientes con enfermedad de úlcera péptica y ERGE que un IBP solo. El diseño del estudio es importante. Tenemos que hacernos varias preguntas.

Primero, ¿qué PPI debemos usar? El omeprazol se ha estudiado más que otros IBP y probablemente sigue siendo el IBP más utilizado en la clínica. Una desventaja del omeprazol es que su metabolismo se ve afectado por el polimorfismo genético. Los estudios de microsomas hepáticos humanos in vitro (Yamazaki et al 1997) muestran que el omeprazol se metaboliza por 5-hidroxilación (catalizada por CYP2C19 y, en menor medida, CYP3A4) y sulfoxidación (catalizada por CYP3A4). YF476 inhibe CYP3A4/5 in vitro; pero no sabemos cuán relevante es eso in vivo. CYP2C19 tiene 3 genotipos: metabolizadores rápidos homocigóticos, con mayor actividad enzimática; metabolizadores rápidos heterocigotos, con actividad enzimática moderada; y metabolizadores lentos, con actividad enzimática marcadamente alterada. En consecuencia, en los metabolizadores rápidos homocigóticos CYP2C19, la supresión de ácido por omeprazol se reduce en comparación con los metabolizadores lentos y heterocigóticos (Shirai et al 2001). Los metabolizadores rápidos homocigóticos comprenden aproximadamente el 70 % de las poblaciones europeas y estadounidenses y aproximadamente el 30 % de la población asiática. Recientemente, se identificó una nueva variante del gen CYP2C19 que provoca el metabolismo ultrarrápido del omeprazol en el 18 % de los suecos (Sim et al 2006). Entonces, si usamos omeprazol, debemos genotipar sujetos para CYP2C19. Idealmente, deberíamos estratificar su asignación a los tratamientos, para tratar de evitar confundir los resultados. Pero es poco probable que podamos obtener los resultados del genotipado lo suficientemente rápido después de la selección para que la estratificación sea práctica.

El rabeprazol, a diferencia del omeprazol, se metaboliza principalmente a través de una vía no enzimática con una participación menor de CYP2C19 y CYP3A4. Por lo tanto, la supresión de ácido por rabeprazol se ve menos afectada por el genotipo CYP2C19 (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), que es una razón para usar rabeprazol en lugar de omeprazol. Tanto el omeprazol como el rabeprazol no tienen patente, por lo que es posible un producto combinado de YF476 y cualquiera de los PPI.

Segundo, ¿qué dosis de IBP debemos usar y por cuánto tiempo? La dosis de IBP debe ser una que sea clínicamente relevante. Si la elección del PPI es el omeprazol, la dosis debe ser de 40 mg al día, porque 20 mg, la dosis clínica estándar, fue menos eficaz que las dosis recomendadas de otros PPI para elevar el pH gástrico (Warrington et al 2006). Rabeprazol 20 mg fue más efectivo que esomeprazol 20 mg en esos estudios, otra razón para usar rabeprazol (Warrington et al 2005). Teniendo todo en cuenta, hemos decidido utilizar rabeprazol 20 mg diarios para nuestro estudio.

La duración de la dosificación de IBP es probablemente más importante que la elección del IBP y la dosis. Cuanto mayor sea la duración de la dosificación, más probable es que muestremos los cambios morfológicos de la hiperplasia de células ECL. Pero las consideraciones éticas y los problemas de cumplimiento significan que tenemos que comprometer la duración de la dosificación. La evidencia disponible sugiere que 2 semanas no es suficiente para inducir hiperplasia de células ECL, mientras que 8-12 semanas pueden ser más que suficientes. Entonces, 6 semanas parece un compromiso razonable.

Tercero, ¿cuánto tiempo después de suspender el IBP debemos evaluar la hiperacidez de rebote? Los primeros estudios en humanos no pudieron mostrar hiperacidez de rebote después de suspender el omeprazol porque las evaluaciones se realizaron demasiado pronto (Prewett et al 1991). Los PPI son inhibidores no competitivos de la bomba de protones, que tarda días en regenerarse por completo. La evidencia disponible sugiere que 2 semanas después de la suspensión del IBP es tiempo suficiente para estudiar la hiperacidez de rebote.

Cuarto, ¿qué dosis de YF476 debemos usar? Las dosis únicas y repetidas de 100 mg diarios fueron bien toleradas y suprimieron por completo los aumentos en el volumen de ácido gástrico y el contenido de H+ estimulados por la pentagastrina en sujetos sanos. Los estudios de toxicología y toxicocinética respaldan la dosificación de 100 mg diarios durante un máximo de 13 semanas. Por lo tanto, es apropiado un programa de dosificación de 100 mg diarios durante 6 semanas.

Quinto, ¿es seguro administrar un PPI y YF476 juntos? No se informaron problemas de seguridad cuando a las ratas se les administró omeprazol y YM022, un enantiómero de YF476, durante 13 semanas (Nishida et al 1995). Además, no se informaron problemas de seguridad cuando se administraron omeprazol e YF476 a ratas durante 8 semanas (Chen et al 2000). Sin embargo, cualquiera que sea el PPI que usemos, debemos analizar las concentraciones sanguíneas de PPI y YF476 (Redrup et al 2002) al comienzo y al final de la dosificación, para que una interacción fármaco-fármaco no confunda los resultados de las medidas de resultado.

Sexto, ¿qué pruebas de función gástrica y células ECL debemos usar para comparar los tratamientos? Debemos estudiar: gastrina plasmática, para valorar el grado de hipergastrinemia; plasma CgA, un marcador de hiperplasia de células ECL; SST en plasma, un marcador de actividad de células D; aumentos estimulados por pentagastrina en el volumen de ácido gástrico y el contenido de H+, y el pH ambulatorio de 24 horas, para comparar las respuestas antisecretoras durante y después de suspender los tratamientos; biopsias gástricas, para evaluar cambios en la histología y enzimas de las células ECL; y síntomas de dispepsia, para evaluar la aparición de hiperacidez de rebote sintomática después de suspender el tratamiento.

Séptimo, ¿el estudio debe tener un diseño cruzado o de grupos paralelos? En sujetos sanos, un estudio cruzado suele ser el diseño ideal. Las comparaciones se realizan dentro y no entre sujetos, lo que reduce la variabilidad de los resultados. Sin embargo, un diseño cruzado no es práctico dado el largo período de dosificación y los exigentes procedimientos. Al usar rabeprazol, evitamos el problema potencial de las diferencias entre sujetos atribuibles al polimorfismo genético CYP2C19. Por lo tanto, un diseño de grupos paralelos con 3 grupos de sujetos asignados al azar a YF476, rabeprazol o una combinación de YF476 y rabeprazol es una solución sensata.

Octavo, ¿debemos tener tratamientos idénticos y un grupo de placebo? Podemos sobreencapsular los tratamientos para hacerlos idénticos, de modo que el diseño del estudio sea doble ciego. Idealmente, deberíamos tener un grupo de placebo, pero si el diseño del estudio es doble ciego y los métodos son en su mayoría objetivos, un grupo de placebo no es esencial.

Finalmente, ¿debemos utilizar pacientes o sujetos sanos? Los sujetos sanos y los pacientes con enfermedad de úlcera péptica o ERGE desarrollan hipergastrinemia e hiperplasia de células ECL después de dosis repetidas con un IBP e hiperacidez de rebote después de suspender el IBP. Sin embargo, el estudio se realiza mejor en sujetos sanos porque es más probable que cumplan con los exigentes procedimientos del estudio, más homogéneos, más sólidos y sin medicación. Los estudios de toxicología reproductiva YF476 justifican la inclusión de mujeres que no tienen riesgo de embarazo. Sin embargo, los sujetos positivos para H pylori deben ser excluidos. En un estudio comunitario reciente en el Reino Unido, el 15 % de las personas eran positivas para H pylori (Lane et al 2006).