Wpływ YF476 i rabeprazolu na czynność żołądka

Chcemy wiedzieć, czy YF476 zapobiega hiperplazji komórek ECL wywołanej przez PPI i nadkwaśności z odbicia po odstawieniu PPI u ludzi, tak jak to ma miejsce u szczurów. Pozytywny wynik wspierałby dalsze badania mające na celu ocenę, czy połączenie YF476 i PPI jest lepszym sposobem leczenia pacjentów z chorobą wrzodową i GORD niż sam PPI. Podobnie chcemy wiedzieć, czy sam YF476 nie tylko hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego, ale także nie powoduje hiperplazji komórek ECL i nadkwaśności z odbicia po odstawieniu. Pozytywny wynik wspierałby dalsze badania mające na celu ocenę, czy sam YF476 jest alternatywą i być może lepszym sposobem leczenia pacjentów z chorobą wrzodową i GORD niż sam PPI. Projekt badania jest ważny. Musimy zadać sobie kilka pytań.

Po pierwsze, jakiego PPI powinniśmy użyć? Omeprazol był badany bardziej niż inne PPI i prawdopodobnie nadal jest najczęściej stosowanym PPI w klinice. Wadą omeprazolu jest to, że na jego metabolizm wpływa polimorfizm genetyczny. Badania mikrosomów ludzkiej wątroby in vitro (Yamazaki i wsp. 1997) wykazały, że omeprazol jest metabolizowany na drodze 5-hydroksylacji (katalizowanej przez CYP2C19 iw mniejszym stopniu CYP3A4) oraz sulfoksydacji (katalizowanej przez CYP3A4). YF476 hamuje CYP3A4/5 in vitro; ale nie wiemy, jak istotne jest to in vivo. CYP2C19 ma 3 genotypy: homozygoty o intensywnym metabolizmie, o wyższej aktywności enzymatycznej; heterozygotyczni szybko metabolizujący, z umiarkowaną aktywnością enzymatyczną; i słabo metabolizujące, ze znacznie upośledzoną aktywnością enzymatyczną. W konsekwencji u homozygotycznych osób intensywnie metabolizujących CYP2C19 hamowanie wydzielania kwasu przez omeprazol jest zmniejszone w porównaniu z osobami heterozygotycznymi i słabo metabolizującymi (Shirai i wsp. 2001). Homozygoty o intensywnym metabolizmie stanowią około 70% populacji Europy i USA oraz około 30% populacji Azji. Niedawno u 18% Szwedów zidentyfikowano nowy wariant genu CYP2C19, który powoduje ultraszybki metabolizm omeprazolu (Sim i wsp. 2006). Tak więc, jeśli używamy omeprazolu, powinniśmy genotypować osoby pod kątem CYP2C19. W idealnej sytuacji powinniśmy rozwarstwić ich przydział do leczenia, aby uniknąć zakłamania wyników. Ale jest mało prawdopodobne, że będziemy w stanie uzyskać wyniki genotypowania wystarczająco szybko po badaniu przesiewowym, aby stratyfikacja była praktyczna.

Rabeprazol, w przeciwieństwie do omeprazolu, jest metabolizowany głównie na szlaku nieenzymatycznym z niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego genotyp CYP2C19 ma mniejszy wpływ na tłumienie kwasu przez rabeprazol (Shirai i in. 2001; Miura i in. 2006), co jest jednym z powodów stosowania rabeprazolu zamiast omeprazolu. Zarówno omeprazol, jak i rabeprazol nie są objęte ochroną patentową, więc możliwe jest połączenie produktu YF476 i PPI.

Po drugie, jaką dawkę PPI powinniśmy stosować i jak długo? Dawka PPI powinna być taka, która jest klinicznie istotna. Jeśli wyborem PPI jest omeprazol, dawka powinna wynosić 40 mg dziennie, ponieważ 20 mg – standardowa dawka kliniczna – było mniej skuteczne niż zalecane dawki innych PPI w podnoszeniu pH żołądka (Warrington i wsp. 2006). W tych badaniach rabeprazol 20 mg był skuteczniejszy niż esomeprazol 20 mg, co stanowi kolejny powód stosowania rabeprazolu (Warrington i in. 2005). Biorąc to wszystko pod uwagę, zdecydowaliśmy się na zastosowanie w naszym badaniu rabeprazolu w dawce 20 mg dziennie.

Czas trwania dawkowania PPI jest prawdopodobnie ważniejszy niż wybór PPI i dawki. Im dłuższy czas trwania dawkowania, tym bardziej prawdopodobne jest wykazanie zmian morfologicznych hiperplazji komórek ECL. Ale względy etyczne i kwestie zgodności oznaczają, że musimy iść na kompromis w kwestii czasu trwania dawkowania. Dostępne dowody sugerują, że 2 tygodnie to za mało, aby wywołać hiperplazję komórek ECL, podczas gdy 8-12 tygodni może być więcej niż wystarczająco długo. Więc 6 tygodni wydaje się rozsądnym kompromisem.

Po trzecie, jak długo po odstawieniu PPI powinniśmy oceniać nadkwaśność z odbicia? Wczesne badania na ludziach nie wykazały nadkwaśności z odbicia po odstawieniu omeprazolu, ponieważ oceny przeprowadzono zbyt wcześnie (Prewett i wsp. 1991). PPI są niekonkurencyjnymi inhibitorami pompy protonowej, której pełna regeneracja trwa kilka dni. Dostępne dowody sugerują, że 2 tygodnie po odstawieniu PPI to wystarczająco długo, aby zbadać nadkwasotę z odbicia.

Po czwarte, jaką dawkę YF476 powinniśmy stosować? Pojedyncze i powtarzane dawki 100 mg na dobę były dobrze tolerowane i całkowicie hamowały stymulowany pentagastryną wzrost objętości kwasu żołądkowego i zawartości H+ u zdrowych ochotników. Badania toksykologiczne i toksykokinetyczne potwierdzają dawkowanie 100 mg na dobę przez okres do 13 tygodni. Dlatego odpowiedni jest schemat dawkowania 100 mg na dobę przez 6 tygodni.

Po piąte, czy podawanie PPI i YF476 razem jest bezpieczne? Nie zgłoszono żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem, gdy szczurom podawano omeprazol i YM022, enancjomer YF476, przez 13 tygodni (Nishida i wsp. 1995). Nie zgłoszono również żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem, gdy omeprazol i YF476 podawano szczurom przez 8 tygodni (Chen i wsp. 2000). Jednak niezależnie od tego, jakiego PPI używamy, powinniśmy oznaczać stężenia PPI i YF476 we krwi (Redrup i wsp. 2002) na początku i na końcu dawkowania, aby interakcja lek-lek nie zakłóciła wyników pomiarów wyników.

Po szóste, jakie testy funkcji żołądka i komórek ECL powinniśmy zastosować do porównania leczenia? Powinniśmy zbadać: gastrynę w osoczu, aby ocenić stopień hipergastrynemii; CgA w osoczu, marker hiperplazji komórek ECL; SST w osoczu, marker aktywności komórek D; stymulowany pentagastryną wzrost objętości kwasu żołądkowego i zawartości H+ oraz 24-godzinne pH w warunkach ambulatoryjnych, w celu porównania odpowiedzi przeciwwydzielniczych podczas i po zaprzestaniu leczenia; biopsje żołądka w celu oceny zmian w histologii komórek ECL i enzymów; i objawy niestrawności, w celu oceny występowania objawowej nadkwaśności z odbicia po zaprzestaniu leczenia.

Po siódme, czy badanie powinno mieć charakter krzyżowy czy grup równoległych? U zdrowych osób badanie krzyżowe jest często idealnym projektem. Porównania są dokonywane raczej w obrębie niż między podmiotami, co zmniejsza zmienność wyników. Ale konstrukcja krzyżowa nie jest praktyczna, biorąc pod uwagę długi okres dawkowania i wymagające procedury. Stosując rabeprazol, unikamy potencjalnego problemu różnic między podmiotami, które można przypisać polimorfizmowi genetycznemu CYP2C19. Tak więc projekt grup równoległych z 3 grupami pacjentów losowo przydzielonymi do YF476, rabeprazolu lub kombinacji YF476 i rabeprazolu jest rozsądnym rozwiązaniem.

Po ósme, czy powinniśmy mieć identyczne leczenie i grupę placebo? Możemy nadmiernie hermetyzować zabiegi, aby były identyczne, dzięki czemu badanie jest podwójnie ślepe. Idealnie byłoby, gdybyśmy mieli grupę placebo, ale jeśli projekt badania jest podwójnie ślepy, a metody są w większości obiektywne, grupa placebo nie jest niezbędna.

Wreszcie, czy powinniśmy używać pacjentów czy zdrowych osób? U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą wrzodową lub GERD po wielokrotnym podaniu PPI rozwija się hipergastrynemia i hiperplazja komórek ECL, a po odstawieniu PPI pojawia się nadkwasota z odbicia. Niemniej jednak badanie najlepiej przeprowadzać na zdrowych osobach, ponieważ są one bardziej skłonne do przestrzegania wymagających procedur badawczych, bardziej jednorodnych, solidniejszych i niebędących na lekach. Badania toksykologiczne reprodukcji YF476 uzasadniają włączenie kobiet, które nie są zagrożone ciążą. Należy jednak wykluczyć osoby zakażone H. pylori. W niedawnym badaniu społeczności brytyjskiej 15% osób było zakażonych H. pylori (Lane i in. 2006).