Влияние YF476 и рабепразола на функцию желудка

Мы хотим знать, предотвращает ли YF476 гиперплазию ECL-клеток, вызванную ИПП, и восстанавливает повышенную кислотность после отмены ИПП у человека, как это происходит у крыс. Положительный результат поддержит дальнейшие исследования, чтобы оценить, является ли комбинация YF476 и ИПП лучшим способом лечения пациентов с язвенной болезнью и ГЭРБ, чем только ИПП. В равной степени мы хотим знать, не только ли YF476 сам по себе ингибирует секрецию желудочного сока, но также не вызывает гиперплазию ECL-клеток и рикошетную повышенную кислотность после отмены. Положительный результат поддержит дальнейшие исследования, чтобы оценить, является ли один YF476 альтернативным и, возможно, лучшим лечением для пациентов с язвенной болезнью и ГЭРБ, чем один ИПП. Важен дизайн исследования. Нам нужно задать себе несколько вопросов.

Во-первых, какой PPI мы должны использовать? Омепразол изучен больше, чем другие ИПП, и, вероятно, до сих пор остается наиболее широко используемым ИПП в клинике. Недостатком омепразола является то, что на его метаболизм влияет генетический полиморфизм. Исследования микросом печени человека in vitro (Yamazaki et al., 1997) показывают, что омепразол метаболизируется путем 5-гидроксилирования (катализируется CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4) и сульфоксидации (катализируется CYP3A4). YF476 ингибирует CYP3A4/5 in vitro; но мы не знаем, насколько это актуально в естественных условиях. CYP2C19 имеет 3 генотипа: гомозиготные экстенсивные метаболизаторы, с более высокой ферментативной активностью; гетерозиготные экстенсивные метаболизаторы с умеренной ферментативной активностью; и медленные метаболизаторы, с заметно нарушенной ферментативной активностью. Следовательно, у гомозиготных интенсивных метаболизаторов CYP2C19 подавление кислоты омепразолом снижено по сравнению с гетерозиготными и медленными метаболизаторами (Shirai et al 2001). Гомозиготные экстенсивные метаболизаторы составляют около 70% населения Европы и США и около 30% населения Азии. Недавно новый вариант гена CYP2C19, вызывающий сверхбыстрый метаболизм омепразола, был обнаружен у 18% шведов (Sim et al 2006). Итак, если мы используем омепразол, мы должны генотипировать субъектов по CYP2C19. В идеале мы должны распределить их по видам лечения, чтобы избежать искажения результатов. Но вряд ли мы сможем получить результаты генотипирования достаточно быстро после скрининга, чтобы сделать стратификацию практичной.

Рабепразол, в отличие от омепразола, метаболизируется преимущественно неферментативным путем с незначительным участием CYP2C19 и CYP3A4. Таким образом, генотип CYP2C19 меньше влияет на подавление кислотности рабепразолом (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), что является одной из причин использования рабепразола вместо омепразола. Омепразол и рабепразол не запатентованы, поэтому возможен комбинированный продукт YF476 и любого из ИПП.

Во-вторых, какую дозу ИПП следует использовать и как долго? Доза ИПП должна быть клинически значимой. Если выбранный ИПП — омепразол, доза должна составлять 40 мг в день, поскольку 20 мг — стандартная клиническая доза — менее эффективна, чем рекомендуемые дозы других ИПП в отношении повышения рН желудка (Warrington et al 2006). В этих исследованиях рабепразол в дозе 20 мг был более эффективен, чем эзомепразол в дозе 20 мг, что является еще одной причиной использования рабепразола (Warrington et al 2005). Принимая все во внимание, мы решили использовать рабепразол в дозе 20 мг ежедневно для нашего исследования.

Продолжительность приема ИПП, вероятно, важнее, чем выбор ИПП и дозы. Чем больше продолжительность дозирования, тем больше вероятность того, что мы продемонстрируем морфологические изменения гиперплазии ECL-клеток. Но этические соображения и вопросы соответствия означают, что мы должны идти на компромисс в отношении продолжительности дозирования. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что 2 недель недостаточно для индукции гиперплазии ECL-клеток, тогда как 8-12 недель может быть более чем достаточно. Таким образом, 6 недель кажутся разумным компромиссом.

В-третьих, через какое время после прекращения приема ИПП мы должны оценивать рикошетную повышенную кислотность? Ранние исследования на людях не выявили рецидива повышенной кислотности после прекращения приема омепразола, потому что оценки проводились слишком рано (Prewett et al 1991). ИПП являются неконкурентными ингибиторами протонной помпы, для полной регенерации которой требуется несколько дней. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что 2 недели после отмены ИПП являются достаточным сроком для изучения рикошетной повышенной кислотности.

В-четвертых, какую дозу YF476 нам следует использовать? Однократная и многократная доза 100 мг в день хорошо переносилась и полностью подавляла пентагастрин-стимулированное увеличение объема желудочного сока и содержания Н+ у здоровых добровольцев. Токсикологические и токсикокинетические исследования подтверждают дозу 100 мг в день на срок до 13 недель. Таким образом, целесообразен режим дозирования 100 мг в день в течение 6 недель.

В-пятых, безопасно ли давать ИЦП и YF476 вместе? Не сообщалось о каких-либо проблемах с безопасностью, когда крысам давали омепразол и YM022, энантиомер YF476, в течение 13 недель (Nishida et al 1995). Кроме того, не было зарегистрировано никаких проблем с безопасностью, когда омепразол и YF476 давали крысам в течение 8 недель (Chen et al 2000). Однако, какой бы ИПП мы ни использовали, мы должны измерять концентрацию ИПП и YF476 в крови (Redrup et al 2002) в начале и в конце приема, чтобы взаимодействие между лекарственными средствами не исказило результаты измерения результатов.

В-шестых, какие тесты функции желудка и клеток ECL мы должны использовать для сравнения методов лечения? Необходимо исследовать: гастрин плазмы, для оценки степени гипергастринемии; CgA плазмы, маркер гиперплазии ECL-клеток; SST плазмы, маркер активности D-клеток; стимулированное пентагастрином увеличение объема желудочной кислоты и содержания H+, а также 24-часового амбулаторного pH для сравнения антисекреторных реакций во время и после прекращения лечения; биопсия желудка для оценки изменений гистологии и ферментов ECL-клеток; и симптомы диспепсии, чтобы оценить возникновение симптоматического рикошета повышенной кислотности после прекращения лечения.

В-седьмых, должно ли исследование быть перекрестным или параллельным по дизайну? У здоровых субъектов перекрестное исследование часто является идеальным дизайном. Сравнения проводятся внутри, а не между субъектами, что снижает изменчивость результатов. Но перекрестный дизайн нецелесообразен, учитывая длительный период дозирования и сложные процедуры. Используя рабепразол, мы избегаем потенциальной проблемы различий между субъектами, связанных с генетическим полиморфизмом CYP2C19. Таким образом, план с параллельными группами с 3 группами субъектов, рандомизированных для получения YF476, рабепразола или комбинации YF476 и рабепразола, является разумным решением.

В-восьмых, должны ли у нас быть одинаковые методы лечения и группа плацебо? Мы можем чрезмерно инкапсулировать методы лечения, чтобы сделать их идентичными, чтобы исследование было двойным слепым по дизайну. В идеале у нас должна быть группа плацебо, но если исследование двойное слепое по дизайну и методы в основном объективны, группа плацебо не обязательна.

Наконец, должны ли мы использовать пациентов или здоровых испытуемых? У здоровых субъектов и пациентов с пептической язвенной болезнью или ГЭРБ развивается гипергастринемия и гиперплазия ECL-клеток после повторного введения дозы ИПП, а после прекращения приема ИПП вновь возникает гиперацидность. Тем не менее, исследование лучше всего проводить на здоровых субъектах, потому что они с большей вероятностью соблюдают строгие процедуры исследования, более однородны, более надежны и не принимают лекарств. Исследования репродуктивной токсикологии YF476 оправдывают включение женщин, не подверженных риску беременности. Тем не менее, H. pylori-положительные пациенты должны быть исключены. В недавнем исследовании сообщества Великобритании 15% людей были положительными по H. pylori (Lane et al 2006).