Auswirkungen von YF476 und Rabeprazole auf die Magenfunktion

Wir wollen wissen, ob YF476 beim Menschen ebenso wie bei der Ratte eine durch PPI induzierte ECL-Zell-Hyperplasie und eine Rebound-Hyperazidität nach PPI-Entzug verhindert. Ein positives Ergebnis würde weitere Studien unterstützen, um zu beurteilen, ob eine Kombination von YF476 und einem PPI eine bessere Möglichkeit zur Behandlung von Patienten mit Magengeschwüren und GERD darstellt als ein PPI allein. Ebenso wollen wir wissen, ob YF476 selbst nicht nur die Magensäuresekretion hemmt, sondern auch keine ECL-Zell-Hyperplasie und Rebound-Hyperazidität nach dem Absetzen verursacht. Ein positives Ergebnis würde weitere Studien unterstützen, um zu beurteilen, ob YF476 allein eine Alternative und vielleicht eine bessere Behandlung für Patienten mit Magengeschwüren und GERD ist als ein PPI allein. Das Studiendesign ist wichtig. Wir müssen uns mehrere Fragen stellen.

Erstens, welchen PPI sollten wir verwenden? Omeprazol wurde mehr als andere PPI untersucht und ist wahrscheinlich immer noch das am häufigsten verwendete PPI in der Klinik. Ein Nachteil von Omeprazol ist, dass sein Metabolismus durch genetische Polymorphie beeinflusst wird. In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen (Yamazaki et al. 1997) zeigen, dass Omeprazol durch 5-Hydroxylierung (katalysiert durch CYP2C19 und in geringerem Maße CYP3A4) und Sulfoxidation (katalysiert durch CYP3A4) metabolisiert wird. YF476 hemmt CYP3A4/5 in vitro; aber wir wissen nicht, wie relevant das in vivo ist. CYP2C19 hat 3 Genotypen: homozygote schnelle Metabolisierer mit höherer enzymatischer Aktivität; heterozygote schnelle Metabolisierer mit mäßiger enzymatischer Aktivität; und langsame Metabolisierer mit deutlich eingeschränkter enzymatischer Aktivität. Folglich ist bei CYP2C19-homozygoten schnellen Metabolisierern die Säuresuppression durch Omeprazol im Vergleich zu heterozygoten und langsamen Metabolisierern verringert (Shirai et al. 2001). Homozygote extensive Metabolisierer machen etwa 70 % der europäischen und US-amerikanischen Bevölkerung und etwa 30 % der asiatischen Bevölkerung aus. Kürzlich wurde bei 18 % der Schweden eine neue CYP2C19-Genvariante identifiziert, die eine ultraschnelle Metabolisierung von Omeprazol bewirkt (Sim et al. 2006). Wenn wir also Omeprazol verwenden, sollten wir Probanden für CYP2C19 genotypisieren. Idealerweise sollten wir ihre Zuordnung zu Behandlungen stratifizieren, um zu versuchen, eine Verwechslung der Ergebnisse zu vermeiden. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass wir die Genotypisierungsergebnisse nach dem Screening schnell genug erhalten, um die Stratifizierung praktikabel zu machen.

Rabeprazol wird im Gegensatz zu Omeprazol hauptsächlich über einen nicht-enzymatischen Stoffwechselweg mit geringer Beteiligung von CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Daher wird die Säuresuppression durch Rabeprazol weniger vom CYP2C19-Genotyp beeinflusst (Shirai et al. 2001; Miura et al. 2006), was ein Grund für die Verwendung von Rabeprazol anstelle von Omeprazol ist. Omeprazol und Rabeprazol sind beide patentfrei, sodass ein Kombinationsprodukt aus YF476 und einem der beiden PPI möglich ist.

Zweitens, welche PPI-Dosis sollten wir verwenden und wie lange? Die PPI-Dosis sollte klinisch relevant sein. Wenn Omeprazol als PPI gewählt wird, sollte die Dosis 40 mg täglich betragen, da 20 mg – die klinische Standarddosis – bei der Erhöhung des Magen-pH-Werts weniger wirksam war als die empfohlenen Dosen anderer PPI (Warrington et al. 2006). Rabeprazol 20 mg war in diesen Studien wirksamer als Esomeprazol 20 mg, ein weiterer Grund für die Verwendung von Rabeprazol (Warrington et al. 2005). Unter Berücksichtigung aller Umstände haben wir uns entschieden, für unsere Studie Rabeprazol 20 mg täglich zu verwenden.

Die Dauer der PPI-Dosierung ist wahrscheinlich wichtiger als die Wahl des PPI und der Dosis. Je länger die Dauer der Dosierung, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir die morphologischen Veränderungen der ECL-Zell-Hyperplasie zeigen. Aber ethische Überlegungen und Compliance-Probleme bedeuten, dass wir Kompromisse bei der Dauer der Dosierung eingehen müssen. Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass 2 Wochen nicht lang genug sind, um eine ECL-Zellhyperplasie zu induzieren, während 8-12 Wochen mehr als lang genug sein können. 6 Wochen scheinen also ein vernünftiger Kompromiss zu sein.

Drittens, wie lange nach dem Absetzen des PPI sollten wir die Rebound-Hyperazidität beurteilen? Frühe Studien am Menschen zeigten keine Rebound-Hyperazidität nach Absetzen von Omeprazol, da die Untersuchungen zu früh durchgeführt wurden (Prewett et al. 1991). PPIs sind nicht kompetitive Hemmer der Protonenpumpe, die Tage braucht, um sich vollständig zu regenerieren. Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass 2 Wochen nach dem Absetzen des PPI lang genug sind, um die Rebound-Hyperazidität zu untersuchen.

Viertens, welche Dosis von YF476 sollten wir verwenden? Einmalige und wiederholte Dosen von 100 mg täglich wurden gut vertragen und unterdrückten die durch Pentagastrin stimulierte Zunahme des Magensäurevolumens und des H+-Gehalts bei gesunden Probanden vollständig. Die toxikologischen und toxikokinetischen Studien unterstützen eine Dosierung von 100 mg täglich für bis zu 13 Wochen. Daher ist ein Dosierungsplan von 100 mg täglich für 6 Wochen angemessen.

Fünftens, ist es sicher, einen PPI und YF476 zusammen zu geben? Es wurden keine Sicherheitsprobleme berichtet, als Ratten 13 Wochen lang Omeprazol und YM022, ein Enantiomer von YF476, verabreicht wurde (Nishida et al. 1995). Auch wurden keine Sicherheitsprobleme berichtet, als Omeprazol und YF476 8 Wochen lang an Ratten verabreicht wurden (Chen et al. 2000). Unabhängig davon, welchen PPI wir verwenden, sollten wir die Blutkonzentrationen von PPI und YF476 (Redrup et al. 2002) zu Beginn und am Ende der Dosierung testen, damit eine Arzneimittelwechselwirkung die Ergebnisse der Ergebnismessung nicht verfälscht.

Sechstens, welche Tests der Magenfunktion und der ECL-Zellen sollten wir verwenden, um die Behandlungen zu vergleichen? Wir sollten untersuchen: Plasmagastrin, um den Grad der Hypergastrinämie zu beurteilen; Plasma-CgA, ein Marker für ECL-Zellhyperplasie; Plasma-SST, ein Marker der D-Zell-Aktivität; Pentagastrin-stimulierte Erhöhungen des Magensäurevolumens und des H+-Gehalts sowie des ambulanten 24-Stunden-pH-Werts, um antisekretorische Reaktionen während und nach Beendigung der Behandlung zu vergleichen; Magenbiopsien, um Veränderungen in der Histologie und den Enzymen der ECL-Zellen zu beurteilen; und Dyspepsie-Symptome, um das Auftreten einer symptomatischen Rebound-Hyperazidität nach Beendigung der Behandlung zu beurteilen.

Siebtens, sollte die Studie Crossover- oder Parallelgruppen-Studien sein? Bei gesunden Probanden ist eine Crossover-Studie oft das ideale Design. Vergleiche werden innerhalb und nicht zwischen Fächern durchgeführt, was die Variabilität der Ergebnisse verringert. Ein Crossover-Design ist jedoch angesichts der langen Dosierungsdauer und der anspruchsvollen Verfahren nicht praktikabel. Durch die Verwendung von Rabeprazol vermeiden wir das potenzielle Problem von Unterschieden zwischen den Probanden, die auf den genetischen Polymorphismus von CYP2C19 zurückzuführen sind. Daher ist ein paralleles Gruppendesign mit 3 Gruppen von Probanden, die entweder YF476, Rabeprazol oder einer Kombination aus YF476 und Rabeprazol randomisiert wurden, eine vernünftige Lösung.

Achtens, sollten wir identische Behandlungen und eine Placebo-Gruppe haben? Wir können die Behandlungen überkapseln, um sie identisch zu machen, sodass die Studie doppelblind konzipiert ist. Idealerweise sollten wir eine Placebogruppe haben, aber wenn die Studie doppelblind angelegt ist und die Methoden größtenteils objektiv sind, ist eine Placebogruppe nicht unbedingt erforderlich.

Schließlich, sollten wir Patienten oder gesunde Probanden verwenden? Gesunde Probanden und Patienten mit Magengeschwüren oder GERD entwickeln alle Hypergastrinämie und ECL-Zell-Hyperplasie nach wiederholter Gabe eines PPI und Rebound-Hyperazidität nach Absetzen des PPI. Dennoch wird die Studie am besten an gesunden Probanden durchgeführt, da sie die anspruchsvollen Studienverfahren eher einhalten, homogener, robuster und nicht medikamentös sind. Die reproduktionstoxikologischen Studien von YF476 rechtfertigen die Einbeziehung von Frauen, bei denen kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Helicobacter-pylori-positive Probanden sollten jedoch ausgeschlossen werden. In einer kürzlich in Großbritannien durchgeführten Gemeinschaftsstudie waren 15 % der Menschen Helicobacter-pylori-positiv (Lane et al. 2006).