Effekter av YF476 och Rabeprazol på magfunktionen

Vi vill veta om YF476 förhindrar ECL-cellshyperplasi inducerad av PPI, och återhämtar hyperaciditet efter PPI-bortfall, hos människa, som det gör hos råtta. Ett positivt resultat skulle stödja ytterligare studier för att bedöma om en kombination av YF476 och en PPI är ett bättre sätt att behandla patienter med magsår och GORD än en PPI enbart. Likaså vill vi veta om YF476 i sig inte bara hämmar magsyrautsöndringen utan inte heller orsakar ECL-cellshyperplasi och återhämtningshyperaciditet efter utsättning. Ett positivt resultat skulle stödja ytterligare studier för att bedöma om YF476 enbart är ett alternativ och kanske bättre behandling för patienter med magsår och GORD än en PPI enbart. Studiedesignen är viktig. Vi måste ställa oss flera frågor.

För det första, vilken PPI ska vi använda? Omeprazol har studerats mer än andra PPI, och är förmodligen fortfarande den mest använda PPI på kliniken. En nackdel med omeprazol är att dess metabolism påverkas av genetisk polymorfism. Studier av humana levermikrosomer in vitro (Yamazaki et al 1997) visar att omeprazol metaboliseras genom 5-hydroxylering (katalyserad av CYP2C19, och i mindre utsträckning CYP3A4) och sulfoxidation (katalyserad av CYP3A4). YF476 hämmar CYP3A4/5 in vitro; men vi vet inte hur relevant det är in vivo. CYP2C19 har 3 genotyper: homozygota omfattande metaboliserare, med högre enzymatisk aktivitet; heterozygota omfattande metaboliserare, med måttlig enzymatisk aktivitet; och dåliga metaboliserare, med markant försämrad enzymaktivitet. Följaktligen, hos CYP2C19 homozygota extensiva metaboliserare, minskar syrasuppression av omeprazol jämfört med heterozygota och dåliga metaboliserare (Shirai et al 2001). Homozygota omfattande metaboliserare omfattar cirka 70 % av befolkningen i Europa och USA och cirka 30 % av den asiatiska befolkningen. Nyligen har en ny CYP2C19-genvariant som orsakar ultrasnabb metabolism av omeprazol identifierats hos 18 % av svenskarna (Sim et al 2006). Så om vi använder omeprazol bör vi genotypa individer för CYP2C19. Helst bör vi stratifiera deras allokering till behandlingar för att försöka undvika att förvirra resultaten. Men det är osannolikt att vi kommer att kunna få genotypningsresultaten tillräckligt snabbt efter screening för att göra stratifiering praktisk.

Rabeprazol, till skillnad från omeprazol, metaboliseras huvudsakligen via en icke-enzymatisk väg med mindre CYP2C19 och CYP3A4 involvering. Därför påverkas syrasuppression av rabeprazol mindre av CYP2C19 genotyp (Shirai et al 2001; Miura et al 2006), vilket är en anledning till att använda rabeprazol istället för omeprazol. Omeprazol och rabeprazol är båda patentskyddade, så en kombinationsprodukt av YF476 och antingen PPI är möjlig.

För det andra, vilken dos PPI ska vi använda och hur länge? Dosen av PPI bör vara en som är kliniskt relevant. Om valet av PPI är omeprazol, bör dosen vara 40 mg dagligen, eftersom 20 mg - den kliniska standarddosen - var mindre effektiv än de rekommenderade doserna av andra PPI för att höja magsäckens pH (Warrington et al 2006). Rabeprazol 20 mg var effektivare än esomeprazol 20 mg i dessa studier, en annan anledning till att använda rabeprazol (Warrington et al 2005). Med hänsyn till allt har vi beslutat att använda rabeprazol 20 mg dagligen för vår studie.

Varaktigheten av PPI-doseringen är förmodligen viktigare än valet av PPI och dos. Ju längre varaktigheten av doseringen, desto mer sannolikt är det att vi visar de morfologiska förändringarna av ECL-cellshyperplasi. Men etiska överväganden och efterlevnadsfrågor gör att vi måste kompromissa över doseringens varaktighet. De tillgängliga bevisen tyder på att 2 veckor inte är tillräckligt lång för att inducera ECL-cellshyperplasi, medan 8-12 veckor kan vara mer än tillräckligt lång. Så 6 veckor verkar vara en rimlig kompromiss.

För det tredje, hur lång tid efter att ha stoppat PPI ska vi bedöma rebound hyperacidity? Tidiga studier på människa kunde inte visa rebound hyperaciditet efter att ha slutat med omeprazol eftersom bedömningarna gjordes för tidigt (Prewett et al 1991). PPI är icke-konkurrerande hämmare av protonpumpen, som tar dagar att regenerera helt. Tillgängliga bevis tyder på att 2 veckor efter PPI-uttag är tillräckligt lång för att studera rebound hyperacidity.

För det fjärde, vilken dos av YF476 ska vi använda? Enstaka och upprepade doser på 100 mg dagligen tolererades väl och undertryckte fullständigt pentagastrinstimulerade ökningar av magsyravolym och H+-halt hos friska försökspersoner. De toxikologiska och toxikokinetiska studierna stöder dosering av 100 mg dagligen i upp till 13 veckor. Så ett doseringsschema på 100 mg dagligen i 6 veckor är lämpligt.

För det femte, är det säkert att ge en PPI och YF476 tillsammans? Inga säkerhetsproblem rapporterades när råttor gavs omeprazol och YM022, en enantiomer av YF476, under 13 veckor (Nishida et al 1995). Dessutom rapporterades inga säkerhetsproblem när omeprazol och YF476 gavs till råttor under 8 veckor (Chen et al 2000). Men vilken PPI vi än använder bör vi analysera blodkoncentrationerna av PPI och YF476 (Redrup et al 2002) i början och slutet av doseringen, så att inte en läkemedelsinteraktion förvirrar resultaten av resultatmåtten.

För det sjätte, vilka tester av magfunktion och ECL-celler ska vi använda för att jämföra behandlingarna? Vi bör studera: plasmagastrin, för att bedöma graden av hypergastrinemi; plasma CgA, en markör för ECL-cellshyperplasi; plasma SST, en markör för D-cellsaktivitet; pentagastrinstimulerade ökningar i magsyravolym och H+-innehåll, och 24-timmars ambulerande pH, för att jämföra antisekretionssvar under och efter avslutad behandling; gastriska biopsier, för att bedöma förändringar i ECL-cellshistologi och enzymer; och dyspepsisymtom, för att bedöma förekomsten av symptomatisk rebound hyperaciditet efter avslutad behandling.

För det sjunde, ska studien vara överkorsad eller parallellgruppsdesign? Hos friska försökspersoner är en crossover-studie ofta den idealiska designen. Jämförelser görs inom snarare än mellan ämnen, vilket minskar variationen i resultaten. Men en crossover-design är inte praktisk med tanke på den långa doseringsperioden och de krävande procedurerna. Genom att använda rabeprazol undviker vi det potentiella problemet med skillnader mellan individer som kan tillskrivas CYP2C19 genetisk polymorfism. Så en parallellgruppsdesign med 3 grupper av försökspersoner randomiserade till antingen YF476, rabeprazol eller en kombination av YF476 och rabeprazol, är en vettig lösning.

För det åttonde, ska vi ha identiska behandlingar och en placebogrupp? Vi kan överkapsla behandlingarna för att göra dem identiska så att studien har en dubbelblind design. Helst borde vi ha en placebogrupp, men om studien är dubbelblind i design och metoderna till största delen är objektiva, är en placebogrupp inte nödvändig.

Slutligen, ska vi använda patienter eller friska försökspersoner? Friska försökspersoner och patienter med magsår eller GORD utvecklar alla hypergastrinemi och ECL-cellshyperplasi efter upprepad dosering med en PPI, och återhämtar sig hyperaciditet efter att ha stoppat PPI. Ändå är studien bäst gjord på friska försökspersoner eftersom de är mer benägna att följa de krävande studieprocedurerna, mer homogena, mer robusta och inte på medicinering. YF476 reproduktionstoxikologiska studier motiverar att inkludera kvinnor som inte löper risk att bli gravida. H pylori-positiva försökspersoner bör dock uteslutas. I en nyligen genomförd studie i Storbritannien var 15 % av människorna H pylori-positiva (Lane et al 2006).