ED-TBI 后进行同种异体干细胞移植治疗难治性 AML 和晚期 MDS (ED-TBI)

研究原理

1. AML 是一种基于骨髓的恶性肿瘤，如果不及时治疗，它会迅速生长并迅速致命。 尽管对多达 70% 的患者采取了治疗策略，但 20% 的患者主要是难治性的，另外 50% 的患者在一线治疗后会复发。 在这些难治性和复发性患者中，唯一可能有效的治疗是同种异体 HSCT，但是，长期存活率从低至 <10% 到 20% 不等。
2. 经证明，通过化疗将 TBI 形式的辐射剂量增加到 15.75 Gy 的阈值可显着降低复发率；然而，OS 因高毒性而受到损害。
3. 有证据表明，增加辐射剂量是可能的，这提供了安全地将辐射剂量增加到 20Gy 的潜力。
4. 局部地，在不进行化疗的情况下增加放疗剂量直至 16Gy 的剂量都没有显示出任何显着的毒性。
5. 因此，正如所提议的那样，仅放疗干细胞移植将使我们能够检验这样一个假设，即增加放疗剂量会降低复发率，同时最大限度地减少 AML 患者高危人群的毒性，从而改善进展-自由和整体生存。

试验设计

这是一个单一机构的 II 期研究，检查 ED-TBI 的疗效和毒性，然后对高风险、难治性急性髓性白血病患者进行同种异体造血干细胞移植。

治疗概述

符合纳入标准的患者将接受清髓性放射剂量，然后进行同种异体 HSCT。 在移植和 LENT-SOMA 辐射毒性量表后的前 30 天内，急性辐射和移植相关毒性将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAE v.4) 的最大值进行评估. 为了确定该身体区域的最大耐受辐射剂量，将独立考虑对肺和肾脏的辐射剂量以及其他器官接受的总剂量。

资格评估

确定参加本研究资格的评估将在参加研究之前，但在受试者签署知情同意书之后进行。 不符合资格标准的受试者将被视为筛选失败，不会被录取。

这些评估将确定：

• 受试者进入研究的资格，
• 是否适合接受 TBI，然后进行 alloHSCT。
• 治疗前白血病活动。

以下治疗前评估将在入组前六周内进行：

• 病史和体格检查，包括身高、体重、生命体征
• ECOG 表现状态和 Karnofsky 表现状态（附录 #3）。
• CBC、分类、血小板和网织红细胞计数。
• INR、PTT、纤维蛋白原
• 血清电解质、尿素、肌酐、钙和磷、AST、ALT、ALP、总胆红素和 LD
• 移植前传染病标志物：CMV血清学、HIV-1和HIV-2、HTLV-1和HTLV-2、HBsAg、抗-HBs、抗-HBc、抗-HCV、梅毒血清学检测（STS）
• 心电图 (ECG)。
• 超声心动图包括 LVEF 的测量。
• 肺功能测试，包括 FEV1、FVC 和 DLCO。
• 对女性受试者进行妊娠试验（尿液或血清 βHCG），除非她们接受了绝育手术或绝经后（定义为自上次月经以来已过去 2 年以上且未使用避孕药具）
• 骨髓抽吸与细胞遗传学有或没有活检与分子检测。

研究评估

基线评估

患者测试将反映渥太华医院血液和骨髓移植和放射肿瘤学项目的常规临床操作实践。 以下措施和测试将用于评估治疗前白血病的状态和患者治疗前的器官功能。 它们将在 ED-TBI 的第一部分后 2 周内进行。

• 入院时的病史、体格检查、身高和体重
• 尿液分析
• ECOG 表现状态
• HCT特异性CD发病率指数
• CBC，微分
• 血清肌酐、胆红素、AST、ALT、ALP。
• INR、PTT、纤维蛋白原
• 促甲状腺激素
• 骨髓抽吸与细胞遗传学和分子检测，有或没有活检。

移植后评估

在 ED-TBI 期间和 alloHSCT 之后的近期患者测试将反映渥太华医院血液和骨髓移植计划的临床操作实践。 这些测试将用于评估急性辐射毒性的严重程度、植入时间、GVHD 等。

• 每周进行病史和体格检查以评估 GVHD 和其他发病率，直到移植后第 100 天，然后在移植后四个月、六个月、一年、十八个月和两年。

  • 急性GVHD将根据附录8中的分级系统进行评估
  • 慢性GVHD将根据附录9中的分级系统进行评估
• 从第 0 天到 ANC > 0.5 x 109/L，每周至少进行 3 次 CBC，连续 3 次测量超过 3 天。 此后每周至少 CBC 两次，直到第 28 天，然后最好每周一次，直到第 100 天，然后在移植后 12 个月、18 个月和两年
• 肌酐、胆红素、碱性磷酸酶、ALT、AST，每周两次，直到第 28 天，然后最好每周一次，直到第 12 周，然后在移植后四个月、六个月、一年、十八个月和两年。
• 他克莫司水平将至少每周测量一次，直到药物逐渐减少。
• 每周进行血清 CMV-PCR 至少 6 个月。
• 在第 100 ±30 天对所有患者进行骨髓抽吸和活检。 推荐但不要求所有患者在移植后 12 ± 3 个月进行骨髓穿刺和活检。
• 治疗相关毒性 (RRT) 评估将每周进行一次，直至第 100 天，另外的毒性评估将在移植后第 100、180、365 和 730 天使用 CTCAE V.4 进行。
• 每周尿液分析直至出院，然后在第 6、12、18 和 24 个月时进行。

以下测试将在治疗后 6 个月进行，然后每年进行一次，直至移植后 2 年

• 骨密度
• 促甲状腺激素
• 血清睾酮（男性）
• LENT-SOMA 辐射毒性量表
• 肺功能测试（流速、扩散能力、肺容量和血氧饱和度 O2。）

如果有指征（即血小板计数低于 100 x 109 细胞/L 或中性粒细胞计数低于 1 x 109 细胞/L，循环原始细胞 >0%，与治疗）或是否有任何其他理由怀疑复发。

- 骨髓抽吸 +/- 活检

可能会添加其他测试，并且上述测试的频率可能会根据移植期间的临床情况而改变。

alloHSCT 入院出院时将获得以下汇总统计数据：

• 卸货重量
• 输注的血液和血小板单位数
• 发热天数 (t>38oC)
• 有记录的感染
• 根据 CTCAE v.4 的最大不良事件
• 入住 BMT 日间医院病房的天数
• 入住 BMT 住院部的天数
• 入住ICU天数
• 入院时长