ED-TBI etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon for behandling av refraktær AML og avansert MDS (ED-TBI)

Studiebegrunnelse

1. AML er en benmargsbasert malignitet som er raskt voksende og raskt dødelig hvis den ikke behandles. Til tross for terapeutiske strategier for opptil 70 % av pasientene, er 20 % primært refraktære og ytterligere 50 % vil få tilbakefall etter førstelinjebehandling. Blant disse refraktære og residiverende pasientene er den eneste, potensielt effektive behandlingen alloHSCT, men langtidsoverlevelse varierer fra så lavt som <10 % opp til 20 %.
2. Økte stråledoser i form av TBI til en terskel på 15,75 Gy med kjemoterapi har vist seg å redusere tilbakefallsraten betydelig; OS er imidlertid kompromittert av den høye toksisitetsgraden.
3. Bevis tyder på at eskalerte strålingsdoser er mulige, noe som gir potensialet til å øke strålingsdosen til så mye som 20Gy, trygt.
4. Lokalt viste økte stråledoser uten kjemoterapi ingen signifikant toksisitet opp til en dose på 16Gy.
5. Derfor, som foreslått, vil en stamcelletransplantasjon bare for stråling tillate oss å teste hypotesen om at økte doser av stråling vil redusere tilbakefallsraten samtidig som toksisiteten minimeres i en svært høyrisikopopulasjon av pasienter med AML, noe som resulterer i en forbedret progresjon. fri og generell overlevelse.

Prøvedesign

Dette er en enkelt institusjon, fase II-studie som undersøker effekten og toksisiteten til ED-TBI etterfulgt av en alloHSCT på pasienter med høyrisiko, refraktær akutt myeloid leukemi.

Behandlingsoversikt

Pasienter som har oppfylt inklusjonskriteriene vil motta en myeloablativ stråledose etterfulgt av en alloHSCT. Akutt stråling og transplantasjonsrelatert toksisitet vil bli evaluert som den maksimale verdien på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (CTCAE v.4), i løpet av de første 30 dagene etter transplantasjonen og LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . Stråledosen til lungene og nyrene samt den totale dosen mottatt av de andre organene vil bli vurdert uavhengig for å bestemme den maksimalt tolererte stråledose for den kroppsregionen.

Kvalifikasjonsvurderinger

Vurderinger for å fastslå kvalifikasjonen til å delta i denne studien vil bli utført før påmelding til studien, men etter at forsøkspersonen har signert det informerte samtykket. Emner som ikke oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli betraktet som screeningsfeil og vil ikke bli påmeldt.

Disse vurderingene vil avgjøre:

• Fagkvalifisering for opptak på studiet,
• Egnethet til å gjennomgå TBI etterfulgt av en alloHSCT.
• Leukemiaktivitet før behandling.

Følgende forbehandlingsvurderinger vil bli utført innen en seks ukers periode før påmelding:

• Anamnese og fysisk undersøkelse, inkludert høyde, vekt, vitale tegn
• ECOG ytelsesstatus og Karnofsky ytelsesstatus (vedlegg #3).
• CBC, differensial, blodplater og retikulocytttelling.
• INR, PTT, fibrinogen
• Serumelektrolytter, urea, kreatinin, kalsium og fosfor, AST, ALT, ALP, total bilirubin og LD
• Markører for infeksjonssykdom før transplantasjon: CMV-serologi, HIV-1 og HIV-2, HTLV-1 og HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, serologisk test for syfilis (STS)
• Elektrokardiogram (EKG).
• Ekkokardiogram inkludert måling av LVEF.
• Lungefunksjonstester inkludert FEV1, FVC og DLCO.
• Graviditetstest (urin eller serum βHCG) på kvinnelige forsøkspersoner, med mindre de har gjennomgått en kirurgisk prosedyre for sterilisering eller er postmenopausale (definert som at det har gått mer enn 2 år siden siste menstruasjon i fravær av prevensjonsbruk)
• Et benmargsaspirat med cytogenetikk med eller uten biopsi med molekylær testing.

Studieevalueringer

Grunnlinjevurdering

Pasienttesting vil gjenspeile rutinemessige kliniske operasjoner til Ottawa Hospital Blood and Marrow Transplant and Radiation Oncology Programs. Følgende tiltak og tester vil bli brukt for å evaluere statusen til leukemien før behandling og pasientens organfunksjon før behandling. De vil bli utført innen 2 uker etter den første fraksjon av ED-TBI.

• Anamnese, kroppsundersøkelse, høyde og vekt ved innleggelse
• Urinalyse
• ECOG-ytelsesstatus
• HCT-spesifikk cd-morbiditetsindeks
• CBC, differensial
• Serum kreatinin, bilirubin, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogen
• TSH
• Et benmargsaspirat med cytogenetikk og molekylær testing, med eller uten biopsi.

Vurderinger etter transplantasjon

Pasienttesting i den umiddelbare perioden under ED-TBI og etter alloHSCT vil reflektere den kliniske operasjonspraksisen til Ottawa Hospital Blood and Marrow Transplant Program. Testene vil bli brukt til å evaluere alvorlighetsgraden av akutt strålingstoksisitet, tiden til engraftment, GVHD etc.

• Anamnese og fysisk undersøkelse for å vurdere GVHD og annen sykelighet ukentlig frem til dag 100 etter transplantasjon, deretter fire måneder, seks måneder, ett år, 18 måneder og to år etter transplantasjon.

  • Akutt GVHD vil bli vurdert etter karaktersystemet i vedlegg 8
  • Kronisk GVHD vil bli vurdert etter karaktersystemet i vedlegg 9
• CBC minst tre ganger i uken fra dag 0 til ANC > 0,5 x 109/L i 3 påfølgende målinger over 3 eller flere dager. Deretter CBC minst to ganger per uke frem til dag 28, deretter fortrinnsvis ukentlig frem til dag 100, deretter 12 måneder, 18 måneder og to år etter transplantasjon
• Kreatinin, bilirubin, alkalisk fosfatase, ALT, AST, to ganger i uken frem til dag 28 og deretter helst ukentlig til 12 uker, deretter fire måneder, seks måneder, ett år, atten måneder og to år etter transplantasjon.
• Takrolimusnivåer vil bli målt minst én gang i uken til stoffet er trappet ned.
• Serum CMV-PCR ukentlig i minst 6 måneder.
• Benmargsaspirasjon og biopsi på dag 100 ±30 dager på alle pasienter. Benmargsaspirat og biopsi 12 ±3 måneder etter transplantasjon anbefales, men ikke nødvendig, for alle pasienter.
• Behandlingsrelatert toksisitetsvurderinger (RRT) vil bli utført ukentlig frem til dag 100 og ytterligere toksisitetsvurderinger vil bli utført på dag 100, 180, 365 og 730 etter transplantasjon ved bruk av CTCAE V.4.
• Ukentlig urinanalyse frem til utskrivning og deretter ved 6, 12, 18 og 24 måneder.

Følgende tester vil bli utført 6 måneder etter behandling og deretter årlig inntil 2 år etter transplantasjonen

• Benmineraltetthet
• TSH
• Serum testosteron (hann)
• LENT-SOMA strålingstoksisitetsskala
• Lungefunksjonstester (strømningshastigheter, diffusjonskapasitet, lungevolum og O2-metning ved oksymetri.)

Følgende vil bli utført når som helst for å se etter tilbakefall, hvis indisert (dvs. fall i blodplateantallet under 100 x 109 celler/L eller i nøytrofiltallet under 1 x 109 celler/L, sirkulerende blaster >0 %, ikke relatert til behandling) eller hvis det er annen grunn til å mistenke tilbakefall.

-Beinmargsaspirat +/- biopsi

Andre tester kan legges til, og frekvensen av testen ovenfor kan endres avhengig av det kliniske scenariet under transplantasjonen.

Følgende sammendragsstatistikk vil bli innhentet ved utskrivning fra alloHSCT sykehusinnleggelse:

• Vekt ved utskrivning
• Antall enheter blod og blodplater administrert
• Antall febril dager (t>38oC)
• Dokumenterte infeksjoner
• Maksimale bivirkninger i henhold til CTCAE v.4
• Dager innlagt på BMT Dagsykehusenhet
• Dager innlagt på BMT døgnenhet
• Innlagte dager på intensivavdelingen
• Varighet på sykehusinnleggelse