ED-TBI с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток для лечения рефрактерного ОМЛ и прогрессирующего МДС (ED-TBI)

Обоснование исследования

1. ОМЛ представляет собой злокачественное новообразование костного мозга, которое быстро растет и быстро приводит к летальному исходу, если его не лечить. Несмотря на терапевтические стратегии до 70% пациентов, 20% первично рефрактерны, а еще у 50% возникнет рецидив после терапии первой линии. Среди этих рефрактерных и рецидивирующих пациентов единственной потенциально эффективной терапией является аллоТГСК, однако показатели долгосрочной выживаемости колеблются от <10% до 20%.
2. Было продемонстрировано, что увеличение дозы облучения в форме ЧМТ до порога 15,75 Гр с химиотерапией значительно снижает частоту рецидивов; однако OS скомпрометирована высоким уровнем токсичности.
3. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что возможны повышенные дозы облучения, что дает возможность безопасно увеличить дозу облучения до 20 Гр.
4. Локально повышенные дозы облучения без химиотерапии не продемонстрировали существенной токсичности вплоть до дозы 16 Гр.
5. Таким образом, предложенная только радиационная трансплантация стволовых клеток позволила бы нам проверить гипотезу о том, что повышенные дозы радиации снизят частоту рецидивов при минимизации токсичности у пациентов с очень высоким риском ОМЛ, что приведет к улучшению прогрессирования заболевания. свободное и общее выживание.

Пробный дизайн

Это одно учреждение, исследование фазы II, в котором изучается эффективность и токсичность ЭД-ЧМТ с последующей аллоТГСК у пациентов с рефрактерным острым миелоидным лейкозом высокого риска.

Обзор лечения

Пациенты, соответствующие критериям включения, получат миелоаблативную дозу облучения с последующей аллоТГСК. Острая радиационная и связанная с трансплантацией токсичность будет оцениваться как максимальное значение по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (CTCAE v.4), в течение первых 30 дней после трансплантации и по шкале радиационной токсичности LENT-SOMA. . Доза облучения легких и почек, а также общая доза, полученная другими органами, будет рассматриваться независимо для целей определения максимально переносимой дозы облучения для этой области тела.

Оценка приемлемости

Оценки для определения права на участие в этом исследовании будут проводиться до включения в исследование, но после того, как субъект подписал информированное согласие. Субъекты, которые не соответствуют критериям приемлемости, будут считаться не прошедшими скрининг и не будут зачислены.

Эти оценки определяют:

• Право на поступление на учебу,
• Возможность пройти ЧМТ с последующей аллоТГСК.
• Активность лейкемии до лечения.

Следующие предварительные оценки будут проводиться в течение шести недель до регистрации:

• Анамнез и физикальное обследование, включая рост, вес, жизненные показатели
• Статус работоспособности по ECOG и статус по Карновски (приложение №3).
• ОАК, дифференциал, количество тромбоцитов и ретикулоцитов.
• МНО, АЧТВ, фибриноген
• Электролиты сыворотки, мочевина, креатинин, кальций и фосфор, АСТ, АЛТ, ЩФ, общий билирубин и ЛД
• Маркеры инфекционных заболеваний перед трансплантацией: серология ЦМВ, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HTLV-1 и HTLV-2, HBsAg, анти-HBs, анти-HBc, анти-HCV, серологический тест на сифилис (STS)
• Электрокардиограмма (ЭКГ).
• Эхокардиограмма, включая измерение ФВ ЛЖ.
• Легочные функциональные тесты, включая FEV1, FVC и DLCO.
• Тест на беременность (бета-ХГЧ в моче или сыворотке) у женщин, если они не подвергались хирургической процедуре стерилизации или не находятся в постменопаузе (определяется как прошедшее более 2 лет с момента их последней менструации при отсутствии использования противозачаточных средств)
• Аспират костного мозга с цитогенетикой с биопсией или без нее с молекулярным тестированием.

Оценка исследования

Базовая оценка

Тестирование пациентов будет отражать обычную клиническую практику программ трансплантации крови и костного мозга и радиационной онкологии больницы Оттавы. Следующие меры и тесты будут использоваться для оценки состояния лейкемии до лечения и функции органов пациента до лечения. Они будут выполнены в течение 2 недель после первой фракции ЭД-ЧМТ.

• Анамнез, медицинский осмотр, рост и вес при поступлении
• Анализ мочи
• Состояние производительности ECOG
• HCT-специфический индекс заболеваемости CD
• общий анализ крови, дифференциал
• Сывороточный креатинин, билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ.
• МНО, АЧТВ, фибриноген
• ТТГ
• Аспират костного мозга с цитогенетическим и молекулярным тестированием, с биопсией или без нее.

Посттрансплантационные оценки

Тестирование пациентов непосредственно во время ЭД-ЧМТ и после аллоТГСК будет отражать клиническую практику программы пересадки крови и костного мозга больницы Оттавы. Тесты будут использоваться для оценки тяжести острой радиационной токсичности, времени до приживления, РТПХ и т.д.

• Анамнез и медицинский осмотр для оценки РТПХ и других заболеваний еженедельно до 100-го дня после трансплантации, затем через четыре месяца, шесть месяцев, один год, 18 месяцев и два года после трансплантации.

  • Острая РТПХ будет оцениваться в соответствии с системой оценок, приведенной в приложении 8.
  • Хроническая РТПХ будет оцениваться в соответствии с системой оценок, приведенной в приложении 9.
• Общий анализ крови не менее трех раз в неделю с 0-го дня до ANC > 0,5 x 109/л для 3 последовательных измерений в течение 3 или более дней. После этого общий анализ крови не менее двух раз в неделю до 28-го дня, затем предпочтительно еженедельно до 100-го дня, затем через 12 месяцев, 18 месяцев и два года после трансплантации.
• Креатинин, билирубин, щелочная фосфатаза, АЛТ, АСТ два раза в неделю до 28-го дня и затем предпочтительно еженедельно до 12 недель, затем через четыре месяца, шесть месяцев, один год, восемнадцать месяцев и два года после трансплантации.
• Уровни такролимуса будут измеряться не реже одного раза в неделю до тех пор, пока прием препарата не будет снижен.
• Сыворотка ЦМВ-ПЦР еженедельно в течение не менее 6 месяцев.
• Аспират костного мозга и биопсия на 100 ± 30 день у всех пациентов. Аспирация костного мозга и биопсия через 12 ± 3 месяца после трансплантации рекомендуются, но не обязательны для всех пациентов.
• Оценки токсичности, связанной с лечением (RRT), будут проводиться еженедельно до 100-го дня, а дополнительные оценки токсичности будут проводиться на 100-й, 180-й, 365-й и 730-й день после трансплантации с использованием CTCAE V.4.
• Еженедельный анализ мочи до выписки, а затем в 6, 12, 18 и 24 мес.

Следующие тесты будут проводиться через 6 месяцев после лечения, а затем ежегодно в течение 2 лет после трансплантации.

• Минеральная плотность костей
• ТТГ
• Сывороточный тестостерон (мужчины)
• Шкала радиационной токсичности LENT-SOMA
• Легочные функциональные тесты (скорость потока, диффузионная способность, легочные объемы и сатурация O2 по данным оксиметрии).

Следующее будет выполнено в любое время для выявления рецидива, если это необходимо (например, падение количества тромбоцитов ниже 100 x 109 клеток/л или количество нейтрофилов ниже 1 x 109 клеток/л, циркулирующие бласты >0%, не связанные с лечения) или если есть какие-либо другие основания подозревать рецидив.

-Аспирация костного мозга +/- биопсия

Могут быть добавлены другие тесты, и частота вышеуказанного теста может быть изменена в зависимости от клинического сценария во время трансплантации.

На момент выписки из стационара аллоТГСК будет получена следующая сводная статистика:

• Вес при выгрузке
• Количество единиц вводимой крови и тромбоцитов
• Количество лихорадочных дней (t>38oC)
• Задокументированные инфекции
• Максимальное количество нежелательных явлений согласно CTCAE v.4
• Дни пребывания в отделении дневного стационара ТКМ
• Дней госпитализации в стационарное отделение ТКМ
• Дни госпитализации в отделение интенсивной терапии
• Продолжительность госпитализации