ED-TBI, gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation zur Behandlung von refraktärer AML und fortgeschrittenem MDS (ED-TBI)

Studienbegründung

1. AML ist eine auf dem Knochenmark basierende bösartige Erkrankung, die schnell wächst und schnell tödlich endet, wenn sie unbehandelt bleibt. Trotz therapeutischer Strategien für bis zu 70 % der Patienten sind 20 % primär refraktär und weitere 50 % erleiden nach der Erstlinientherapie einen Rückfall. Unter diesen refraktären und rezidivierten Patienten ist die einzige potenziell wirksame Therapie eine alloHSCT, jedoch reichen die langfristigen Überlebensraten von so niedrig wie <10 % bis zu 20 %.
2. Erhöhte Strahlendosen in Form von TBI bis zu einem Schwellenwert von 15,75 Gy mit Chemotherapie haben gezeigt, dass sie die Rückfallrate signifikant reduzieren; OS wird jedoch durch die hohe Toxizitätsrate beeinträchtigt.
3. Es gibt Hinweise darauf, dass eskalierte Strahlungsdosen möglich sind, was das Potenzial bietet, die Strahlungsdosis sicher auf bis zu 20 Gy zu erhöhen.
4. Lokal erhöhte Strahlendosen ohne Chemotherapie zeigten bis zu einer Dosis von 16 Gy keine signifikante Toxizität.
5. Daher würde uns eine reine Bestrahlungs-Stammzelltransplantation, wie vorgeschlagen, ermöglichen, die Hypothese zu testen, dass erhöhte Bestrahlungsdosen die Rückfallrate verringern und gleichzeitig die Toxizität in einer sehr risikoreichen Population von Patienten mit AML minimieren, was zu einer verbesserten Progression führen würde. freies und Gesamtüberleben.

Versuchsdesign

Dies ist eine Phase-II-Studie einer einzelnen Institution, die die Wirksamkeit und Toxizität von ED-TBI, gefolgt von einer alloHSCT, bei Patienten mit refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit hohem Risiko untersucht.

Behandlungsübersicht

Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten eine myeloablative Bestrahlungsdosis, gefolgt von einer alloHSCT. Akute strahlen- und transplantationsbedingte Toxizität wird während der ersten 30 Tage nach der Transplantation und der LENT-SOMA-Strahlungstoxizitätsskala als Höchstwert gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (CTCAE v.4), bewertet . Die Strahlendosis für Lunge und Niere sowie die Gesamtdosis der anderen Organe werden bei der Bestimmung der maximal verträglichen Strahlendosis für diese Körperregion unabhängig voneinander berücksichtigt.

Eignungsbewertungen

Bewertungen zur Bestimmung der Eignung zur Teilnahme an dieser Studie werden vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt, aber nachdem der Proband die Einverständniserklärung unterzeichnet hat. Probanden, die die Eignungskriterien nicht erfüllen, gelten als Screening-Fehler und werden nicht eingeschrieben.

Diese Bewertungen bestimmen:

• Fachliche Eignung zum Studium,
• Eignung für eine SHT mit anschließender alloHSZT.
• Leukämieaktivität vor der Behandlung.

Die folgenden Vorbehandlungsbewertungen werden innerhalb von sechs Wochen vor der Einschreibung durchgeführt:

• Anamnese und körperliche Untersuchung, einschließlich Größe, Gewicht, Vitalfunktionen
• ECOG-Leistungsstatus und Karnofsky-Leistungsstatus (Anhang Nr. 3).
• CBC, Differential, Blutplättchen und Retikulozytenzahl.
• INR, PTT, Fibrinogen
• Serumelektrolyte, Harnstoff, Kreatinin, Calcium und Phosphor, AST, ALT, ALP, Gesamtbilirubin und LD
• Marker für Infektionskrankheiten vor der Transplantation: CMV-Serologie, HIV-1 und HIV-2, HTLV-1 und HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Serologischer Test für Syphilis (STS)
• Elektrokardiogramm (EKG).
• Echokardiogramm einschließlich Messung der LVEF.
• Lungenfunktionstests einschließlich FEV1, FVC und DLCO.
• Schwangerschaftstest (Urin oder Serum-βHCG) bei weiblichen Probanden, es sei denn, sie haben sich einem chirurgischen Eingriff zur Sterilisation unterzogen oder sind postmenopausal (definiert als mehr als 2 Jahre seit ihrer letzten Menstruation ohne Anwendung von Verhütungsmitteln vergangen)
• Eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik mit oder ohne Biopsie mit molekularer Untersuchung.

Studienauswertungen

Grundlegende Bewertung

Die Patiententests werden die routinemäßigen klinischen Betriebspraktiken der Blut- und Knochenmarktransplantations- und Radioonkologieprogramme des Ottawa Hospital widerspiegeln. Die folgenden Maßnahmen und Tests werden verwendet, um den Status der Leukämie vor der Behandlung und die Organfunktion des Patienten vor der Behandlung zu beurteilen. Sie werden innerhalb von 2 Wochen nach der ersten ED-TBI-Fraktion durchgeführt.

• Anamnese, körperliche Untersuchung, Größe und Gewicht bei Aufnahme
• Urinanalyse
• ECOG-Leistungsstatus
• HCT-spezifischer CD-Morbiditätsindex
• CBC, Differential
• Serumkreatinin, Bilirubin, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, Fibrinogen
• TSH
• Eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik und molekularen Tests, mit oder ohne Biopsie.

Bewertungen nach der Transplantation

Patiententests in der unmittelbaren Phase während ED-TBI und nach alloHSCT werden die klinischen Betriebspraktiken des Blut- und Knochenmarktransplantationsprogramms des Ottawa Hospital widerspiegeln. Die Tests werden verwendet, um die Schwere der akuten Strahlentoxizität, die Zeit bis zur Transplantation, GVHD usw. zu bewerten.

• Anamnese und körperliche Untersuchung zur Beurteilung der GVHD und anderer Morbidität wöchentlich bis Tag 100 nach der Transplantation, dann vier Monate, sechs Monate, ein Jahr, 18 Monate und zwei Jahre nach der Transplantation.

  • Akute GVHD wird gemäß dem Bewertungssystem in Anhang 8 bewertet
  • Chronische GVHD wird gemäß dem Bewertungssystem in Anhang 9 bewertet
• CBC mindestens dreimal wöchentlich von Tag 0 bis ANC > 0,5 x 109/l für 3 aufeinanderfolgende Messungen über 3 oder mehr Tage. Danach CBC mindestens zweimal pro Woche bis Tag 28, dann vorzugsweise wöchentlich bis Tag 100, dann 12 Monate, 18 Monate und zwei Jahre nach der Transplantation
• Kreatinin, Bilirubin, alkalische Phosphatase, ALT, AST, zweimal wöchentlich bis Tag 28 und dann vorzugsweise wöchentlich bis 12 Wochen, dann vier Monate, sechs Monate, ein Jahr, achtzehn Monate und zwei Jahre nach der Transplantation.
• Die Tacrolimus-Spiegel werden mindestens einmal wöchentlich gemessen, bis das Medikament ausgeschlichen wird.
• Serum-CMV-PCR wöchentlich für mindestens 6 Monate.
• Knochenmarkpunktion und Biopsie an Tag 100 ± 30 Tage bei allen Patienten. Eine Knochenmarkpunktion und -biopsie 12 ± 3 Monate nach der Transplantation wird für alle Patienten empfohlen, ist aber nicht erforderlich.
• Bewertungen der behandlungsbezogenen Toxizität (RRT) werden wöchentlich bis Tag 100 durchgeführt, und zusätzliche Toxizitätsbewertungen werden an den Tagen 100, 180, 365 und 730 nach der Transplantation unter Verwendung des CTCAE V.4 durchgeführt.
• Wöchentliche Urinanalyse bis zur Entlassung und dann nach 6, 12, 18 und 24 Monaten.

Die folgenden Tests werden 6 Monate nach der Behandlung und dann jährlich bis 2 Jahre nach der Transplantation durchgeführt

• Knochenmineraldichte
• TSH
• Serumtestosteron (Männer)
• LENT-SOMA-Strahlungstoxizitätsskala
• Lungenfunktionstests (Flussraten, Diffusionskapazität, Lungenvolumen und O2-Sättigung durch Oximetrie.)

Das Folgende wird jederzeit durchgeführt, um nach einem Rückfall zu suchen, falls angezeigt (d. h. Abfall der Thrombozytenzahl unter 100 x 109 Zellen/l oder der Neutrophilenzahl unter 1 x 109 Zellen/l, zirkulierende Blasten > 0 %, unabhängig von Behandlung) oder wenn ein anderer Grund zur Annahme eines Rückfalls besteht.

-Knochenmarkpunktion +/- Biopsie

Andere Tests können hinzugefügt werden und die Häufigkeit der oben genannten Tests kann je nach klinischem Szenario während der Transplantation geändert werden.

Die folgenden zusammenfassenden Statistiken werden zum Zeitpunkt der Entlassung aus der alloHSCT-Krankenhausaufnahme erstellt:

• Gewicht bei Entladung
• Anzahl der verabreichten Blut- und Thrombozyteneinheiten
• Anzahl Fiebertage (t>38oC)
• Dokumentierte Infektionen
• Maximale unerwünschte Ereignisse gemäß CTCAE v.4
• Tage, die in die BMT-Tagesklinik aufgenommen wurden
• Tage, die in der BMT-Station stationär aufgenommen wurden
• Auf der Intensivstation zugelassene Tage
• Dauer der Krankenhauseinweisung