ED-TBI gevolgd door allogene stamceltransplantatie voor de behandeling van refractaire AML en geavanceerde MDS (ED-TBI)

Bestudeer de grondgedachte

1. AML is een op het beenmerg gebaseerde maligniteit die snel groeit en snel dodelijk is als deze niet wordt behandeld. Ondanks therapeutische strategieën voor tot wel 70% van de patiënten, is 20% voornamelijk refractair en zal nog eens 50% terugvallen na eerstelijnsbehandeling. Onder deze refractaire en recidiverende patiënten is de enige, potentieel effectieve therapie een alloHSCT, maar de overlevingspercentages op lange termijn variëren van slechts <10% tot 20%.
2. Het is aangetoond dat verhoogde stralingsdoses in de vorm van TBI tot een drempel van 15,75 Gy met chemotherapie het terugvalpercentage aanzienlijk verminderen; OS wordt echter aangetast door de hoge mate van toxiciteit.
3. Er zijn aanwijzingen dat verhoogde stralingsdoses mogelijk zijn, wat de mogelijkheid biedt om de stralingsdosis veilig te verhogen tot wel 20Gy.
4. Plaatselijk vertoonden verhoogde bestralingsdoses zonder chemotherapie geen significante toxiciteit tot een dosis van 16Gy.
5. Daarom, zoals voorgesteld, zou een stamceltransplantatie met alleen straling ons in staat stellen om de hypothese te testen dat hogere stralingsdoses het terugvalpercentage zullen verminderen terwijl de toxiciteit wordt geminimaliseerd in een populatie van patiënten met een zeer hoog risico van AML, wat resulteert in een verbeterde progressie- gratis en algehele overleving.

Proef ontwerp

Dit is een fase II-studie van een enkele instelling die de werkzaamheid en toxiciteit van ED-TBI onderzoekt, gevolgd door een alloHSCT bij patiënten met hoogrisico, refractaire acute myeloïde leukemie.

Behandeling overzicht

Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, krijgen een myeloablatieve dosis bestraling gevolgd door een alloHSCT. Acute straling en transplantatiegerelateerde toxiciteit zullen worden beoordeeld als de maximale waarde op de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (CTCAE v.4), gedurende de eerste 30 dagen na de transplantatie en de LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . De stralingsdosis voor de longen en nieren, evenals de totale dosis die de andere organen ontvangen, worden onafhankelijk in aanmerking genomen bij het bepalen van de maximaal getolereerde stralingsdosis voor dat lichaamsgebied.

Geschiktheidsbeoordelingen

Beoordelingen om te bepalen of u in aanmerking komt voor deelname aan dit onderzoek, zullen worden uitgevoerd voordat u zich inschrijft voor het onderzoek, maar nadat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend. Proefpersonen die niet aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden beschouwd als mislukte screening en worden niet ingeschreven.

Deze beoordelingen bepalen:

• Onderwerp geschiktheid voor deelname aan studie,
• Geschiktheid om TBI te ondergaan gevolgd door een alloHSCT.
• Leukemie-activiteit vóór de behandeling.

De volgende beoordelingen voorafgaand aan de behandeling worden uitgevoerd binnen een periode van zes weken voorafgaand aan de inschrijving:

• Geschiedenis en lichamelijk onderzoek, inclusief lengte, gewicht, vitale functies
• ECOG-prestatiestatus en Karnofsky-prestatiestatus (bijlage #3).
• CBC, differentieel, bloedplaatjes en reticulocytentelling.
• INR, PTT, fibrinogeen
• Serumelektrolyten, ureum, creatinine, calcium en fosfor, AST, ALT, ALP, totaal bilirubine en LD
• Markers voor infectieziekten vóór transplantatie: CMV-serologie, HIV-1 en HIV-2, HTLV-1 en HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Serologische test voor syfilis (STS)
• Elektrocardiogram (ECG).
• Echocardiogram inclusief meting van LVEF.
• Longfunctietesten inclusief FEV1, FVC en DLCO.
• Zwangerschapstest (urine of serum βHCG) bij vrouwelijke proefpersonen, tenzij ze een chirurgische ingreep voor sterilisatie hebben ondergaan of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als meer dan 2 jaar zijn verstreken sinds hun laatste menstruatie zonder gebruik van anticonceptie)
• Een beenmergaspiraat met cytogenetica met of zonder biopsie met moleculaire testen.

Studie Evaluaties

Basislijn beoordeling

Patiënttests zullen de routinematige klinische praktijkpraktijken weerspiegelen van de programma's voor bloed- en beenmergtransplantatie en radiotherapie in het ziekenhuis van Ottawa. De volgende maatregelen en tests zullen worden gebruikt om de status van de leukemie voorafgaand aan de behandeling en de orgaanfunctie van de patiënt vóór de behandeling te evalueren. Ze worden uitgevoerd binnen 2 weken na de eerste fractie van ED-TBI.

• Anamnese, lichamelijk onderzoek, lengte en gewicht bij opname
• Urineonderzoek
• ECOG-prestatiestatus
• HCT-specifieke cd-morbiditeitsindex
• CBC, differentieel
• Serum Creatinine, bilirubine, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogeen
• TSH
• Een beenmergaspiraat met cytogenetica en moleculaire testen, met of zonder biopsie.

Beoordelingen na transplantatie

Patiënttests in de onmiddellijke periode tijdens ED-TBI en na alloHSCT zullen de klinische praktijkpraktijken van het Ottawa Hospital Blood and Marrow Transplant Program weerspiegelen. De tests zullen worden gebruikt om de ernst van acute stralingstoxiciteit, de tijd tot enting, GVHD enz. Te evalueren.

• Geschiedenis en lichamelijk onderzoek om GVHD en andere morbiditeit wekelijks te beoordelen tot dag 100 na transplantatie, daarna vier maanden, zes maanden, één jaar, 18 maanden en twee jaar na transplantatie.

  • Acute GVHD wordt beoordeeld volgens het beoordelingssysteem in bijlage 8
  • Chronische GVHD wordt beoordeeld volgens het beoordelingssysteem in bijlage 9
• CBC minstens drie keer per week vanaf dag 0 tot ANC > 0,5 x 109/L gedurende 3 opeenvolgende metingen gedurende 3 of meer dagen. Daarna CBC minstens tweemaal per week tot dag 28, daarna bij voorkeur wekelijks tot dag 100, daarna 12 maanden, 18 maanden en twee jaar na transplantatie
• Creatinine, bilirubine, alkalische fosfatase, ALAT, ASAT, tweemaal per week tot dag 28 en daarna bij voorkeur wekelijks tot 12 weken, daarna vier maanden, zes maanden, één jaar, achttien maanden en twee jaar na transplantatie.
• De tacrolimusspiegels worden minstens één keer per week gemeten totdat het medicijn is afgebouwd.
• Serum CMV-PCR wekelijks gedurende minimaal 6 maanden.
• Beenmergaspiraat en biopsie op dag 100 ±30 dagen bij alle patiënten. Beenmergaspiraat en biopsie 12 ± 3 maanden na transplantatie wordt aanbevolen, maar is niet vereist, voor alle patiënten.
• Behandelgerelateerde toxiciteitsbeoordelingen (RRT) zullen wekelijks worden uitgevoerd tot dag 100 en aanvullende toxiciteitsbeoordelingen zullen worden uitgevoerd op dag 100, 180, 365 en 730 na transplantatie met behulp van de CTCAE V.4.
• Wekelijks urineonderzoek tot ontslag en daarna op 6, 12, 18 en 24 maanden.

De volgende tests worden 6 maanden na de behandeling uitgevoerd en vervolgens jaarlijks tot 2 jaar na de transplantatie

• Bot mineraal dichtheid
• TSH
• Serum testosteron (mannen)
• LENT-SOMA stralingstoxiciteitsschaal
• Longfunctietesten (stroomsnelheden, diffusiecapaciteit, longvolumes en O2-verzadiging door oximetrie.)

Het volgende zal op elk moment worden uitgevoerd om op terugval te letten, indien geïndiceerd (d.w.z. daling van het aantal bloedplaatjes tot onder 100 x 109 cellen/l of van het aantal neutrofielen tot onder 1 x 109 cellen/l, circulerende blasten >0%, niet gerelateerd aan behandeling) of als er een andere reden is om terugval te vermoeden.

-Beenmergaspiraat +/- biopsie

Andere tests kunnen worden toegevoegd en de frequentie van de bovenstaande test kan worden gewijzigd, afhankelijk van het klinische scenario tijdens de transplantatie.

De volgende samenvattende statistieken worden verkregen op het moment van ontslag uit de alloHSCT-ziekenhuisopname:

• Gewicht bij ontslag
• Aantal toegediende eenheden bloed en bloedplaatjes
• Aantal dagen met koorts (t>38oC)
• Gedocumenteerde infecties
• Maximale bijwerkingen volgens CTCAE v.4
• Dagen opgenomen in de BMT Dagziekenhuisafdeling
• Dagen opgenomen in de BMT Inpatient unit
• Dagen opgenomen op de IC
• Duur van ziekenhuisopname