ED-TBI seguido de transplante alogênico de células-tronco para o tratamento de AML refratária e MDS avançada (ED-TBI)

Justificativa do estudo

1. A LMA é uma malignidade baseada na medula óssea que cresce rapidamente e é rapidamente fatal se não for tratada. Apesar das estratégias terapêuticas para até 70% dos pacientes, 20% são primariamente refratários e outros 50% apresentarão recidiva após a terapia de primeira linha. Entre esses pacientes refratários e recidivantes, a única terapia potencialmente eficaz é um aloHSCT; no entanto, as taxas de sobrevida em longo prazo variam de <10% a 20%.
2. Doses aumentadas de radiação na forma de TCE para um limiar de 15,75 Gy com quimioterapia demonstraram reduzir significativamente a taxa de recaída; no entanto, o OS é comprometido pela alta taxa de toxicidade.
3. Evidências sugerem que doses escalonadas de radiação são possíveis, o que oferece o potencial de aumentar a dose de radiação para até 20Gy, com segurança.
4. Localmente, doses aumentadas de radiação sem quimioterapia não demonstraram toxicidade significativa até a dose de 16Gy.
5. Portanto, como proposto, um transplante de células-tronco apenas com radiação nos permitiria testar a hipótese de que doses aumentadas de radiação reduziriam a taxa de recaída, minimizando a toxicidade em uma população de alto risco de pacientes com LMA, resultando em uma melhor progressão. sobrevida livre e global.

Projeto de teste

Este é um estudo de Fase II de uma única instituição que examina a eficácia e a toxicidade de ED-TBI seguido de um aloHSCT em pacientes com leucemia mielóide aguda refratária de alto risco.

Visão geral do tratamento

Os pacientes que preencheram os critérios de inclusão receberão uma dose mieloablativa de radiação seguida de um aloHSCT. A radiação aguda e a toxicidade relacionada ao transplante serão avaliadas como o valor máximo do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (CTCAE v.4), durante os primeiros 30 dias após o transplante e a Escala de Toxicidade de Radiação LENT-SOMA . A dose de radiação nos pulmões e rins, bem como a dose total recebida pelos demais órgãos, serão consideradas de forma independente para fins de determinação da dose máxima tolerada de radiação para aquela região do corpo.

Avaliações de elegibilidade

As avaliações para determinar a elegibilidade para participar neste estudo serão realizadas antes da inscrição no estudo, mas após o sujeito ter assinado o consentimento informado. Os indivíduos que não atenderem aos critérios de elegibilidade serão considerados reprovados na triagem e não serão inscritos.

Essas avaliações determinarão:

• Elegibilidade do sujeito para entrada no estudo,
• Adequação para TCE seguido de aloHSCT.
• Atividade de leucemia pré-tratamento.

As seguintes avaliações pré-tratamento serão realizadas dentro de um período de seis semanas antes da inscrição:

• História e exame físico, incluindo altura, peso, sinais vitais
• Status de desempenho ECOG e status de desempenho Karnofsky (apêndice 3).
• Hemograma, diferencial, plaquetas e contagem de reticulócitos.
• INR, PTT, fibrinogênio
• Eletrólitos séricos, uréia, creatinina, cálcio e fósforo, AST, ALT, ALP, bilirrubina total e LD
• Marcadores de doenças infecciosas pré-transplante: sorologia para CMV, HIV-1 e HIV-2, HTLV-1 e HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Teste Sorológico para Sífilis (STS)
• Eletrocardiograma (ECG).
• Ecocardiograma incluindo medição da FEVE.
• Testes de função pulmonar, incluindo VEF1, FVC e DLCO.
• Teste de gravidez (urina ou soro βHCG) em mulheres, a menos que tenham sido submetidas a um procedimento cirúrgico para esterilização ou pós-menopausa (definido como mais de 2 anos se passaram desde a última menstruação na ausência de uso de anticoncepcional)
• Aspirado de medula óssea com citogenética com ou sem biópsia com teste molecular.

Avaliações de estudo

Avaliação de linha de base

O teste do paciente refletirá as práticas operacionais clínicas de rotina dos programas de oncologia de radiação e sangue do Ottawa Hospital. As seguintes medidas e testes serão usados ​​para avaliar o estado da leucemia antes do tratamento e a função do órgão pré-tratamento do paciente. Eles serão realizados dentro de 2 semanas da primeira fração de ED-TBI.

• História, exame físico, altura e peso na admissão
• urinálise
• status de desempenho ECOG
• Índice de morbidade cd específico para HCT
• hemograma, diferencial
• Creatinina sérica, bilirrubina, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogênio
• TSH
• Aspirado de medula óssea com citogenética e testes moleculares, com ou sem biópsia.

Avaliações pós-transplante

O teste do paciente no período imediato durante ED-TBI e após o aloHSCT refletirá as práticas operacionais clínicas do Programa de Transplante de Sangue e Medula do Ottawa Hospital. Os testes serão usados ​​para avaliar a gravidade da toxicidade aguda da radiação, o tempo de enxerto, GVHD etc.

• Histórico e exame físico para avaliar GVHD e outras morbidades semanalmente até o dia 100 pós-transplante, depois aos quatro meses, seis meses, um ano, 18 meses e dois anos pós-transplante.

  • A GVHD aguda será avaliada de acordo com o sistema de classificação no apêndice 8
  • A GVHD crônica será avaliada de acordo com o sistema de classificação no apêndice 9
• CBC pelo menos três vezes por semana desde o dia 0 até CAN > 0,5 x 109/L para 3 medições consecutivas em 3 ou mais dias. Depois disso, hemograma completo pelo menos duas vezes por semana até o dia 28, de preferência semanalmente até o dia 100, depois aos 12 meses, 18 meses e dois anos após o transplante
• Creatinina, bilirrubina, fosfatase alcalina, ALT, AST, duas vezes por semana até o dia 28 e depois preferencialmente semanalmente até 12 semanas, depois aos quatro meses, seis meses, um ano, dezoito meses e dois anos pós-transplante.
• Os níveis de tacrolimus serão medidos pelo menos uma vez por semana até que o medicamento seja reduzido gradualmente.
• Soro CMV-PCR semanalmente por pelo menos 6 meses.
• Aspirado e biópsia de medula óssea no dia 100 ± 30 dias em todos os pacientes. O aspirado e a biópsia da medula óssea 12 ± 3 meses após o transplante são recomendados, mas não obrigatórios, para todos os pacientes.
• As avaliações de toxicidade relacionada ao tratamento (RRT) serão conduzidas semanalmente até o Dia 100 e avaliações adicionais de toxicidade serão realizadas nos Dias 100, 180, 365 e 730 pós-transplante usando o CTCAE V.4.
• Exame de urina semanal até a alta e depois aos 6, 12, 18 e 24 meses.

Os seguintes testes serão realizados 6 meses após o tratamento e depois anualmente até 2 anos após o transplante

• Densidade mineral óssea
• TSH
• Testosterona sérica (homens)
• Escala de Toxicidade de Radiação LENT-SOMA
• Testes de função pulmonar (taxas de fluxo, capacidade de difusão, volumes pulmonares e saturação de O2 por oximetria).

O seguinte será realizado a qualquer momento para procurar recidiva, se indicado (ou seja, queda na contagem de plaquetas abaixo de 100 x 109 células/L ou na contagem de neutrófilos abaixo de 1 x 109 células/L, blastos circulantes > 0%, não relacionado a tratamento) ou se houver qualquer outra razão para suspeitar de recaída.

-Aspirado de medula óssea +/- biópsia

Outros testes podem ser adicionados e a frequência do teste acima pode ser alterada dependendo do cenário clínico durante o transplante.

As seguintes estatísticas resumidas serão obtidas no momento da alta da internação hospitalar do alloHSCT:

• Peso na alta
• Número de unidades de sangue e plaquetas administradas
• Número de dias febris (t>38oC)
• Infecções documentadas
• Máximo de eventos adversos de acordo com CTCAE v.4
• Dias de internamento na unidade de hospital de dia BMT
• Dias internados na unidade de internamento BMT
• Dias internados na UTI
• Duração da internação hospitalar