ED-TBI seguito da trapianto di cellule staminali allogeniche per il trattamento della LMA refrattaria e delle MDS avanzate (ED-TBI)

Razionale dello studio

1. L'AML è una neoplasia del midollo osseo che è in rapida crescita e rapidamente fatale se non trattata. Nonostante le strategie terapeutiche per un massimo del 70% dei pazienti, il 20% è principalmente refrattario e un altro 50% ricadrà dopo la terapia di prima linea. Tra questi pazienti refrattari e recidivi l'unica, potenzialmente, terapia efficace è un alloHSCT, tuttavia, i tassi di sopravvivenza a lungo termine vanno da un minimo di <10% fino al 20%.
2. È stato dimostrato che l'aumento delle dosi di radiazioni sotto forma di trauma cranico fino a una soglia di 15,75 Gy con la chemioterapia riduce significativamente il tasso di recidiva; tuttavia, l'OS è compromessa dall'alto tasso di tossicità.
3. Le prove suggeriscono che sono possibili dosi aumentate di radiazioni, il che offre il potenziale per aumentare la dose di radiazioni fino a 20 Gy, in modo sicuro.
4. A livello locale, dosi aumentate di radiazioni senza chemioterapia non hanno dimostrato alcuna tossicità significativa fino a una dose di 16 Gy.
5. Pertanto, come proposto, un trapianto di sole cellule staminali con radiazioni ci consentirebbe di testare l'ipotesi che l'aumento delle dosi di radiazioni ridurrà il tasso di recidiva riducendo al minimo la tossicità in una popolazione di pazienti con AML ad altissimo rischio, con conseguente miglioramento della progressione- sopravvivenza libera e globale.

Progettazione di prova

Si tratta di uno studio di fase II a singola istituzione che esamina l'efficacia e la tossicità dell'ED-TBI seguito da un alloHSCT su pazienti con leucemia mieloide acuta refrattaria ad alto rischio.

Panoramica del trattamento

I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione riceveranno una dose mieloablativa di radiazioni seguita da un alloHSCT. La tossicità acuta correlata alle radiazioni e al trapianto sarà valutata come valore massimo sui Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (CTCAE v.4), durante i primi 30 giorni successivi al trapianto e sulla LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . La dose di radiazioni ai polmoni e ai reni nonché la dose totale ricevuta dagli altri organi saranno considerate indipendentemente ai fini della determinazione della dose massima di radiazioni tollerata per quella regione corporea.

Valutazioni di idoneità

Le valutazioni per determinare l'idoneità a partecipare a questo studio saranno eseguite prima dell'arruolamento nello studio, ma dopo che il soggetto ha firmato il consenso informato. I soggetti che non soddisfano i criteri di ammissibilità saranno considerati fallimenti di screening e non saranno arruolati.

Queste valutazioni determineranno:

• Idoneità del soggetto per l'ingresso nello studio,
• Idoneità a sottoporsi a trauma cranico seguito da alloHSCT.
• Attività leucemia pre-trattamento.

Le seguenti valutazioni pre-trattamento verranno eseguite entro un periodo di sei settimane prima dell'arruolamento:

• Anamnesi ed esame fisico, inclusi altezza, peso, segni vitali
• ECOG Performance Status e Karnofsky performance status (appendice #3).
• Conta emocromo, differenziale, piastrine e reticolociti.
• INR, PTT, fibrinogeno
• Elettroliti sierici, urea, creatinina, calcio e fosforo, AST, ALT, ALP, bilirubina totale e LD
• Marcatori di malattie infettive pre-trapianto: sierologia CMV, HIV-1 e HIV-2, HTLV-1 e HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Test sierologico per la sifilide (STS)
• Elettrocardiogramma (ECG).
• Ecocardiogramma inclusa la misurazione della LVEF.
• Test di funzionalità polmonare inclusi FEV1, FVC e DLCO.
• Test di gravidanza (βHCG urinario o sierico) su soggetti di sesso femminile, a meno che non siano stati sottoposti a procedura chirurgica per la sterilizzazione o siano in post-menopausa (definiti come siano trascorsi più di 2 anni dall'ultima mestruazione in assenza di uso di contraccettivi)
• Un aspirato di midollo osseo con citogenetica con o senza biopsia con test molecolare.

Valutazioni di studio

Valutazione di base

I test sui pazienti rifletteranno le pratiche operative cliniche di routine dei programmi di radioterapia e trapianto di sangue dell'ospedale di Ottawa. Le seguenti misure e test verranno utilizzati per valutare lo stato della leucemia prima del trattamento e la funzione dell'organo pre-trattamento del paziente. Saranno eseguiti entro 2 settimane dalla prima frazione di ED-TBI.

• Storia, esame fisico, altezza e peso al momento del ricovero
• Analisi delle urine
• Stato delle prestazioni ECOG
• Indice di morbilità cd specifico per HCT
• CBC, differenziale
• Creatinina sierica, bilirubina, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogeno
• TSH
• Un aspirato di midollo osseo con citogenetica e test molecolari, con o senza biopsia.

Valutazioni post-trapianto

I test sui pazienti nel periodo immediato durante ED-TBI e dopo alloHSCT rifletteranno le pratiche operative cliniche del programma di trapianto di sangue e midollo dell'ospedale di Ottawa. I test saranno utilizzati per valutare la gravità della tossicità acuta da radiazioni, il tempo di attecchimento, GVHD ecc.

• Anamnesi ed esame fisico per valutare la GVHD e altre morbilità settimanalmente fino al giorno 100 dopo il trapianto, quindi a quattro mesi, sei mesi, un anno, 18 mesi e due anni dopo il trapianto.

  • La GVHD acuta sarà valutata secondo il sistema di classificazione in appendice 8
  • La GVHD cronica sarà valutata secondo il sistema di classificazione in appendice 9
• Emocromo almeno tre volte alla settimana dal giorno 0 fino a ANC > 0,5 x 109/L per 3 misurazioni consecutive in 3 o più giorni. Successivamente CBC almeno due volte alla settimana fino al giorno 28, quindi preferibilmente una volta alla settimana fino al giorno 100, quindi a 12 mesi, 18 mesi e due anni dopo il trapianto
• Creatinina, bilirubina, fosfatasi alcalina, ALT, AST, due volte a settimana fino al giorno 28 e poi preferibilmente settimanalmente fino a 12 settimane, poi a quattro mesi, sei mesi, un anno, diciotto mesi e due anni dopo il trapianto.
• I livelli di tacrolimus saranno misurati almeno una volta alla settimana fino a quando il farmaco non sarà ridotto gradualmente.
• Siero CMV-PCR settimanale per almeno 6 mesi.
• Aspirato e biopsia del midollo osseo al giorno 100 ± 30 giorni su tutti i pazienti. L'aspirato e la biopsia del midollo osseo a 12 ± 3 mesi dopo il trapianto sono raccomandati, ma non richiesti, per tutti i pazienti.
• Le valutazioni della tossicità correlata al trattamento (RRT) saranno condotte settimanalmente fino al giorno 100 e ulteriori valutazioni della tossicità saranno condotte il giorno 100, 180, 365 e 730 post-trapianto utilizzando il CTCAE V.4.
• Analisi delle urine settimanale fino alla dimissione e poi a 6, 12, 18 e 24 mesi.

I seguenti test verranno eseguiti a 6 mesi dopo il trattamento e poi annualmente fino a 2 anni dopo il trapianto

• Densità minerale ossea
• TSH
• Testosterone sierico (maschi)
• Scala di tossicità da radiazioni LENT-SOMA
• Test di funzionalità polmonare (portate, capacità di diffusione, volumi polmonari e saturazione di O2 mediante ossimetria).

Quanto segue verrà eseguito in qualsiasi momento per cercare recidive, se indicato (cioè calo della conta piastrinica al di sotto di 100 x 109 cellule/L o della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109 cellule/L, blasti circolanti >0%, non correlati a trattamento) o se vi è qualsiasi altro motivo per sospettare una ricaduta.

-Midollo osseo aspirato +/- biopsia

Altri test possono essere aggiunti e la frequenza del test di cui sopra può essere modificata a seconda dello scenario clinico durante il trapianto.

Le seguenti statistiche riassuntive saranno ottenute al momento della dimissione dal ricovero ospedaliero alloHSCT:

• Peso allo scarico
• Numero di unità di sangue e piastrine somministrate
• Numero di giorni febbrili (t>38oC)
• Infezioni documentate
• Numero massimo di eventi avversi secondo CTCAE v.4
• Giorni di ricovero presso il Day Hospital BMT
• Giorni ricoverati presso il reparto di degenza BMT
• Giorni ricoverati in terapia intensiva
• Durata del ricovero ospedaliero