ED-TBI, a następnie allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w leczeniu opornej na leczenie AML i zaawansowanej MDS (ED-TBI)

Uzasadnienie badania

1. AML jest nowotworem złośliwym szpiku kostnego, który szybko się rozwija i jeśli nie jest leczony, szybko prowadzi do śmierci. Pomimo strategii terapeutycznych dla 70% pacjentów, 20% jest głównie opornych na leczenie, a kolejne 50% ma nawrót choroby po terapii pierwszego rzutu. Wśród tych opornych i nawrotowych pacjentów jedyną potencjalnie skuteczną terapią jest alloHSCT, jednak długoterminowe wskaźniki przeżycia wahają się od zaledwie <10% do 20%.
2. Wykazano, że zwiększone dawki promieniowania w postaci TBI do progu 15,75 Gy z chemioterapią znacznie zmniejszają częstość nawrotów; jednak OS jest zagrożony przez wysoki wskaźnik toksyczności.
3. Dowody sugerują, że możliwe jest zwiększanie dawek promieniowania, co daje możliwość bezpiecznego zwiększenia dawki promieniowania nawet do 20 Gy.
4. Miejscowo zwiększone dawki promieniowania bez chemioterapii nie wykazywały istotnej toksyczności do dawki 16Gy.
5. Dlatego, zgodnie z propozycją, przeszczep komórek macierzystych wyłącznie napromieniowany pozwoliłby nam przetestować hipotezę, że zwiększone dawki promieniowania zmniejszą częstość nawrotów, jednocześnie minimalizując toksyczność w populacji pacjentów z AML o bardzo wysokim ryzyku, co skutkuje poprawą progresji- wolne i całkowite przeżycie.

Projekt próbny

Jest to pojedyncza instytucja, badanie fazy II badające skuteczność i toksyczność ED-TBI, po którym następuje alloHSCT u pacjentów z oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową wysokiego ryzyka.

Przegląd leczenia

Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia, otrzymają mieloablacyjną dawkę promieniowania, a następnie alloHSCT. Ostra toksyczność związana z promieniowaniem i przeszczepami zostanie oceniona jako maksymalna wartość według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (CTCAE v.4), w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepie oraz w skali LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . Dawka promieniowania na płuca i nerki, jak również całkowita dawka otrzymana przez inne narządy będą brane pod uwagę niezależnie w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki promieniowania dla tego obszaru ciała.

Oceny kwalifikowalności

Oceny w celu określenia uprawnień do udziału w tym badaniu zostaną przeprowadzone przed włączeniem do badania, ale po podpisaniu przez pacjenta świadomej zgody. Osoby, które nie spełniają kryteriów kwalifikacyjnych, zostaną uznane za niepowodzenia w badaniu przesiewowym i nie zostaną zapisane.

Oceny te określą:

• Kwalifikacja przedmiotu do wpisu na studia,
• Możliwość poddania się TBI, a następnie alloHSCT.
• Aktywność przed leczeniem białaczki.

Następujące oceny przed leczeniem zostaną przeprowadzone w ciągu sześciu tygodni poprzedzających rejestrację:

• Historia i badanie fizykalne, w tym wzrost, waga, parametry życiowe
• Stan sprawności ECOG i stan sprawności Karnofsky'ego (załącznik nr 3).
• CBC, różnicowanie, liczba płytek krwi i retikulocytów.
• INR, PTT, fibrynogen
• Elektrolity w surowicy, mocznik, kreatynina, wapń i fosfor, AST, ALT, ALP, bilirubina całkowita i LD
• Markery chorób zakaźnych przed przeszczepem: serologia CMV, HIV-1 i HIV-2, HTLV-1 i HTLV-2, HBsAg, anty-HBs, anty-HBc, anty-HCV, test serologiczny w kierunku kiły (STS)
• Elektrokardiogram (EKG).
• Echokardiogram, w tym pomiar LVEF.
• Testy czynnościowe płuc, w tym FEV1, FVC i DLCO.
• Test ciążowy (βHCG z moczu lub surowicy) u kobiet, chyba że przeszły one zabieg chirurgiczny w celu sterylizacji lub są po menopauzie (zdefiniowanej jako więcej niż 2 lata, które upłynęły od ich ostatniej miesiączki przy braku stosowania środków antykoncepcyjnych)
• Aspirat szpiku kostnego z cytogenetyką z biopsją lub bez z badaniem molekularnym.

Oceny studiów

Ocena bazowa

Testy pacjentów będą odzwierciedlać rutynowe kliniczne praktyki operacyjne w ramach programów transplantacji krwi i szpiku oraz radioterapii onkologicznej szpitala w Ottawie. Następujące pomiary i testy zostaną wykorzystane do oceny stanu białaczki przed leczeniem i czynności narządów pacjenta przed leczeniem. Zostaną wykonane w ciągu 2 tygodni od pierwszej frakcji ED-TBI.

• Historia, badanie fizykalne, wzrost i waga przy przyjęciu
• Analiza moczu
• Stan wydajności ECOG
• Specyficzny dla HCT wskaźnik zachorowalności cd
• CBC, różnica
• Kreatynina, bilirubina, AST, ALT, ALP w surowicy.
• INR, PTT, fibrynogen
• TSH
• Aspirat szpiku kostnego z cytogenetyką i badaniami molekularnymi, z biopsją lub bez.

Oceny po przeszczepie

Badania pacjentów w bezpośrednim okresie podczas ED-TBI i po alloHSCT będą odzwierciedlać kliniczne praktyki operacyjne Programu Przeszczepu Krwi i Szpiku Szpitala w Ottawie. Testy zostaną wykorzystane do oceny ciężkości ostrej toksyczności popromiennej, czasu do wszczepienia, GVHD itp.

• Historia i badanie fizykalne w celu oceny GVHD i innych zachorowań co tydzień do 100 dnia po przeszczepie, a następnie po czterech miesiącach, sześciu miesiącach, roku, 18 miesiącach i dwóch latach po przeszczepie.

  • Ostra GVHD zostanie oceniona zgodnie z systemem ocen w załączniku 8
  • Przewlekła GVHD zostanie oceniona zgodnie z systemem ocen w załączniku 9
• CBC co najmniej trzy razy w tygodniu od dnia 0 do ANC > 0,5 x 109/l przez 3 kolejne pomiary w ciągu 3 lub więcej dni. Następnie CBC co najmniej dwa razy w tygodniu do dnia 28, następnie najlepiej co tydzień do dnia 100, następnie 12 miesięcy, 18 miesięcy i dwa lata po przeszczepie
• Kreatynina, bilirubina, fosfataza zasadowa, ALT, AST, dwa razy w tygodniu do dnia 28, a następnie najlepiej co tydzień do 12 tygodni, a następnie cztery miesiące, sześć miesięcy, rok, osiemnaście miesięcy i dwa lata po przeszczepie.
• Stężenia takrolimusu będą mierzone co najmniej raz w tygodniu, aż do zmniejszenia dawki leku.
• Co tydzień przez co najmniej 6 miesięcy oznaczać surowicę CMV-PCR.
• Aspirat szpiku kostnego i biopsja w dniu 100 ±30 dni u wszystkich pacjentów. Aspirat szpiku kostnego i biopsja po 12 ± 3 miesiącach od przeszczepu są zalecane, ale nie wymagane, u wszystkich pacjentów.
• Oceny toksyczności związanej z leczeniem (RRT) będą przeprowadzane co tydzień do dnia 100, a dodatkowe oceny toksyczności będą przeprowadzane w dniach 100, 180, 365 i 730 po przeszczepie przy użyciu CTCAE V.4.
• Cotygodniowe badanie moczu do wypisu ze szpitala, a następnie w wieku 6, 12, 18 i 24 miesięcy.

Poniższe badania będą wykonywane po 6 miesiącach od zabiegu, a następnie co roku do 2 lat po przeszczepie

• Gęstość mineralna kości
• TSH
• Serum Testosteron (mężczyźni)
• Skala toksyczności promieniowania LENT-SOMA
• Testy funkcji płuc (natężenia przepływu, pojemność dyfuzyjna, objętość płuc i nasycenie tlenem za pomocą oksymetrii).

Jeśli jest to wskazane, w dowolnym momencie zostaną przeprowadzone następujące badania w celu wykrycia nawrotu (tj. spadek liczby płytek krwi poniżej 100 x 109 komórek/l lub liczba neutrofili poniżej 1 x 109 komórek/l, krążące blasty > 0%, niezwiązane z leczenia) lub jeśli istnieje jakikolwiek inny powód, aby podejrzewać nawrót.

-Aspirat szpiku kostnego +/- biopsja

W zależności od scenariusza klinicznego podczas przeszczepu można dodać inne testy, a częstotliwość wykonywania powyższego testu można zmienić.

Poniższe zbiorcze statystyki zostaną uzyskane w momencie wypisu ze szpitala alloHSCT:

• Waga przy rozładunku
• Liczba podanych jednostek krwi i płytek krwi
• Liczba dni gorączkowych (t>38oC)
• Udokumentowane infekcje
• Maksymalna liczba zdarzeń niepożądanych według CTCAE v.4
• Dni przyjęte na oddział szpitala dziennego BMT
• Dni przyjęcia na oddział szpitalny BMT
• Dni przyjęcia na OIOM
• Długość pobytu w szpitalu