ED-TBI följt av allogen stamcellstransplantation för behandling av refraktär AML och avancerad MDS (ED-TBI)

Studiens motivering

1. AML är en benmärgsbaserad malignitet som växer snabbt och snabbt dödlig om den inte behandlas. Trots terapeutiska strategier för upp till 70 % av patienterna är 20 % primärt refraktära och ytterligare 50 % kommer att återfalla efter förstahandsbehandling. Bland dessa refraktära och återfallspatienter är den enda, potentiellt effektiva behandlingen en alloHSCT, men långtidsöverlevnaden varierar från så låga som <10 % upp till 20 %.
2. Ökade stråldoser i form av TBI till ett tröskelvärde på 15,75 Gy med kemoterapi har visats minska återfallsfrekvensen avsevärt; OS äventyras dock av den höga toxiciteten.
3. Bevis tyder på att eskalerade stråldoser är möjliga, vilket erbjuder potentialen att öka stråldosen till så mycket som 20Gy på ett säkert sätt.
4. Lokalt visade ökade stråldoser utan kemoterapi ingen signifikant toxicitet upp till en dos på 16Gy.
5. Därför, som föreslagits, skulle en stamcellstransplantation med enbart strålning tillåta oss att testa hypotesen att ökade doser av strålning kommer att minska återfallsfrekvensen samtidigt som toxiciteten minimeras i en mycket högriskpopulation av patienter med AML, vilket resulterar i en förbättrad progression- fri och övergripande överlevnad.

Testdesign

Detta är en enda institution, fas II-studie som undersöker effektiviteten och toxiciteten av ED-TBI följt av en alloHSCT på patienter med högrisk, refraktär akut myeloid leukemi.

Behandlingsöversikt

Patienter som har uppfyllt inklusionskriterierna kommer att få en myeloablativ dos av strålning följt av en alloHSCT. Akut strålning och transplantationsrelaterad toxicitet kommer att utvärderas som det maximala värdet på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (CTCAE v.4), under de första 30 dagarna efter transplantationen och LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . Stråldosen till lungorna och njurarna samt den totala dosen som tas emot av de andra organen kommer att beaktas oberoende i syfte att fastställa den maximala tolererade stråldosen för den kroppsregionen.

Behörighetsbedömningar

Bedömningar för att fastställa behörigheten att delta i denna studie kommer att utföras före registreringen i studien, men efter att försökspersonen har undertecknat det informerade samtycket. Ämnen som inte uppfyller behörighetskriterierna kommer att betraktas som misslyckade screening och kommer inte att registreras.

Dessa bedömningar kommer att avgöra:

• Ämnesbehörighet för tillträde till studier,
• Lämplighet att genomgå TBI följt av en alloHSCT.
• Leukemiaktivitet före behandling.

Följande förbehandlingsbedömningar kommer att utföras inom en sexveckorsperiod före inskrivning:

• Anamnes och fysisk undersökning, inklusive längd, vikt, vitala tecken
• ECOG Performance Status och Karnofskys prestandastatus (bilaga #3).
• CBC, differential-, trombocyt- och retikulocytantal.
• INR, PTT, fibrinogen
• Serumelektrolyter, urea, kreatinin, kalcium och fosfor, AST, ALT, ALP, totalt bilirubin och LD
• Markörer för infektionssjukdomar före transplantation: CMV-serologi, HIV-1 och HIV-2, HTLV-1 och HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, serologiskt test för syfilis (STS)
• Elektrokardiogram (EKG).
• Ekokardiogram inklusive mätning av LVEF.
• Lungfunktionstester inklusive FEV1, FVC och DLCO.
• Graviditetstest (urin eller serum βHCG) på kvinnliga försökspersoner, såvida de inte har genomgått ett kirurgiskt ingrepp för sterilisering eller är postmenopausala (definierat som att mer än 2 år har förflutit sedan deras senaste menstruation i frånvaro av preventivmedelsanvändning)
• En benmärgsaspirat med cytogenetik med eller utan biopsi med molekylär testning.

Studieutvärderingar

Baslinjebedömning

Patienttestning kommer att spegla rutinmässiga kliniska operativa praxis vid Ottawa Hospitals blod- och märgtransplantations- och strålningsonkologiska program. Följande åtgärder och tester kommer att användas för att utvärdera statusen för leukemin före behandling och patientens organfunktion före behandling. De kommer att utföras inom 2 veckor efter den första fraktionen av ED-TBI.

• Anamnes, kroppsundersökning, längd och vikt vid antagning
• Urinprov
• ECOG prestandastatus
• HCT-specifikt cd-morbiditetsindex
• CBC, differential
• Serumkreatinin, bilirubin, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogen
• TSH
• En benmärgsaspirat med cytogenetik och molekylär testning, med eller utan biopsi.

Utvärderingar efter transplantation

Patienttester under den omedelbara perioden under ED-TBI och efter alloHSCT kommer att återspegla de kliniska operativa praxiserna för Ottawa Hospital Blood and Marrow Transplant Program. Testerna kommer att användas för att utvärdera svårighetsgraden av akut strålningstoxicitet, tiden till engraftment, GVHD etc.

• Historik och fysisk undersökning för att bedöma GVHD och annan sjuklighet varje vecka fram till dag 100 efter transplantationen, sedan fyra månader, sex månader, ett år, 18 månader och två år efter transplantationen.

  • Akut GVHD kommer att utvärderas enligt betygssystemet i bilaga 8
  • Kronisk GVHD kommer att utvärderas enligt betygssystemet i bilaga 9
• CBC minst tre gånger i veckan från dag 0 till ANC > 0,5 x 109/L under 3 på varandra följande mätningar under 3 eller fler dagar. Därefter CBC minst två gånger i veckan fram till dag 28, sedan helst varje vecka fram till dag 100, sedan 12 månader, 18 månader och två år efter transplantationen
• Kreatinin, bilirubin, alkaliskt fosfatas, ALT, ASAT, två gånger i veckan fram till dag 28 och sedan helst varje vecka fram till 12 veckor, sedan fyra månader, sex månader, ett år, arton månader och två år efter transplantationen.
• Takrolimusnivåerna kommer att mätas minst en gång i veckan tills läkemedlet har minskat.
• Serum CMV-PCR varje vecka i minst 6 månader.
• Benmärgsaspiration och biopsi på dag 100 ±30 dagar på alla patienter. Benmärgsaspiration och biopsi 12 ±3 månader efter transplantation rekommenderas, men krävs inte, för alla patienter.
• Behandlingsrelaterad toxicitetsbedömning (RRT) kommer att utföras varje vecka fram till dag 100 och ytterligare toxicitetsbedömningar kommer att utföras på dag 100, 180, 365 och 730 efter transplantation med CTCAE V.4.
• Veckovis urinanalys fram till utskrivning och sedan vid 6, 12, 18 och 24 månader.

Följande tester kommer att utföras 6 månader efter behandling och sedan årligen fram till 2 år efter transplantationen

• Bentäthet
• TSH
• Serumtestosteron (män)
• LENT-SOMA strålningstoxicitetsskala
• Lungfunktionstester (flödeshastigheter, diffusionskapacitet, lungvolymer och O2-mättnad genom oximetri.)

Följande kommer att utföras när som helst för att leta efter återfall, om indikerat (dvs. sänkning av trombocytantalet under 100 x 109 celler/L eller i neutrofilantalet under 1 x 109 celler/L, cirkulerande blaster >0 %, orelaterade till behandling) eller om det finns någon annan anledning att misstänka återfall.

-Benmärgsaspiration +/- biopsi

Andra tester kan läggas till och frekvensen av ovanstående test kan ändras beroende på det kliniska scenariot under transplantationen.

Följande sammanfattande statistik kommer att erhållas vid tidpunkten för utskrivning från alloHSCT-sjukhusinläggningen:

• Vikt vid utskrivning
• Antal enheter blod och blodplättar som administrerats
• Antal feberdagar (t>38oC)
• Dokumenterade infektioner
• Maximala biverkningar enligt CTCAE v.4
• Dagar inlagda på BMT Dagsjukhusenheten
• Dagar inlagda på BMT slutenvårdsenheten
• Dagar inlagda på ICU
• Längd på sjukhusinläggning