ED-TBI následovaná alogenní transplantací kmenových buněk pro léčbu refrakterní AML a pokročilého MDS (ED-TBI)

Zdůvodnění studie

1. AML je maligní onemocnění založené na kostní dřeni, které rychle roste a pokud se neléčí, rychle smrtelné. Navzdory terapeutickým strategiím až u 70 % pacientů je 20 % primárně refrakterních a u dalších 50 % dojde po terapii první linie k relapsu. Mezi těmito refrakterními a relabujícími pacienty je jedinou, potenciálně účinnou terapií alloHSCT, avšak míra dlouhodobého přežití se pohybuje od <10 % až do 20 %.
2. Bylo prokázáno, že zvýšené dávky záření ve formě TBI na prahovou hodnotu 15,75 Gy s chemoterapií významně snižují míru relapsu; OS je však ohrožen vysokou mírou toxicity.
3. Důkazy naznačují, že jsou možné eskalované dávky záření, což nabízí potenciál bezpečně zvýšit dávku záření až na 20 Gy.
4. Lokálně zvýšené dávky záření bez chemoterapie neprokázaly žádnou významnou toxicitu až do dávky 16Gy.
5. Proto, jak bylo navrženo, transplantace kmenových buněk pouze ozáření by nám umožnila otestovat hypotézu, že zvýšené dávky záření sníží míru relapsu a zároveň minimalizují toxicitu u velmi vysoce rizikové populace pacientů s AML, což povede ke zlepšení progrese- volné a celkové přežití.

Zkušební design

Toto je jediná instituce, studie fáze II zkoumající účinnost a toxicitu ED-TBI, po níž následuje alloHSCT u pacientů s vysoce rizikovou, refrakterní akutní myeloidní leukémií.

Přehled léčby

Pacienti, kteří splnili kritéria pro zařazení, dostanou myeloablativní dávku záření následovanou alloHSCT. Akutní radiační a transplantační toxicita bude vyhodnocena jako maximální hodnota podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.0 (CTCAE v.4), během prvních 30 dnů po transplantaci a LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . Dávka záření do plic a ledvin, stejně jako celková dávka přijatá ostatními orgány, se pro účely stanovení maximální tolerované dávky záření pro danou oblast těla posoudí nezávisle.

Hodnocení způsobilosti

Hodnocení pro určení způsobilosti k účasti v této studii bude provedeno před zařazením do studie, ale poté, co subjekt podepíše informovaný souhlas. Subjekty, které nesplňují kritéria způsobilosti, budou považovány za neúspěšné ve screeningu a nebudou zařazeny.

Tato hodnocení určí:

• Způsobilost předmětu ke studiu,
• Vhodnost podstoupit TBI s následným alloHSCT.
• Aktivita leukémie před léčbou.

Následující hodnocení před léčbou budou provedena během šestitýdenního období před zápisem:

• Anamnéza a fyzikální vyšetření, včetně výšky, hmotnosti, vitálních funkcí
• Stav výkonu ECOG a stav výkonu Karnofsky (příloha č. 3).
• CBC, diferenciál, počet krevních destiček a retikulocytů.
• INR, PTT, fibrinogen
• Elektrolyty v séru, urea, kreatinin, vápník a fosfor, AST, ALT, ALP, celkový bilirubin a LD
• Předtransplantační markery infekčních onemocnění: CMV sérologie, HIV-1 a HIV-2, HTLV-1 a HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Sérologický test na syfilis (STS)
• Elektrokardiogram (EKG).
• Echokardiogram včetně měření LVEF.
• Funkční testy plic včetně FEV1, FVC a DLCO.
• Těhotenský test (βHCG v moči nebo séru) u žen, pokud neprodělaly chirurgický zákrok za účelem sterilizace nebo nejsou po menopauze (definované jako více než 2 roky, které uplynuly od jejich poslední menstruace bez použití antikoncepce)
• Aspirát kostní dřeně s cytogenetikou s biopsií nebo bez ní s molekulárním testováním.

Hodnocení studie

Základní hodnocení

Testování pacientů bude odrážet rutinní klinické operační postupy programů transplantace krve a dřeně nemocnice Ottawa a radiační onkologie. Následující měření a testy budou použity k vyhodnocení stavu leukémie před léčbou a orgánových funkcí pacienta před léčbou. Budou provedeny do 2 týdnů od první frakce ED-TBI.

• Anamnéza, fyzikální vyšetření, výška a váha při přijetí
• Analýza moči
• Stav výkonu ECOG
• HCT specifický index cd morbidity
• CBC, diferenciál
• Sérový kreatinin, bilirubin, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogen
• TSH
• Aspirát kostní dřeně s cytogenetikou a molekulárním testováním, s biopsií nebo bez ní.

Potransplantační hodnocení

Testování pacientů v bezprostředním období během ED-TBI a po alloHSCT bude odrážet klinické operační postupy programu transplantací krve a dřeně nemocnice Ottawa. Testy budou použity k hodnocení závažnosti akutní radiační toxicity, doby do přihojení, GVHD atd.

• Anamnéza a fyzikální vyšetření pro hodnocení GVHD a další morbidity týdně až do 100. dne po transplantaci, poté čtyři měsíce, šest měsíců, jeden rok, 18 měsíců a dva roky po transplantaci.

  • Akutní GVHD bude hodnocena podle klasifikačního systému v příloze 8
  • Chronická GVHD bude hodnocena podle klasifikačního systému v příloze 9
• CBC alespoň třikrát týdně ode dne 0 do ANC > 0,5 x 109/l pro 3 po sobě jdoucí měření po dobu 3 nebo více dnů. Poté CBC alespoň dvakrát týdně do 28. dne, poté nejlépe jednou týdně do 100. dne, poté 12 měsíců, 18 měsíců a dva roky po transplantaci
• Kreatinin, bilirubin, alkalická fosfatáza, ALT, AST, dvakrát týdně do 28. dne a poté nejlépe jednou týdně do 12 týdnů, poté za čtyři měsíce, šest měsíců, jeden rok, osmnáct měsíců a dva roky po transplantaci.
• Hladiny takrolimu budou měřeny alespoň jednou týdně, dokud nebude lék vysazen.
• Sérum CMV-PCR týdně po dobu nejméně 6 měsíců.
• Aspirace kostní dřeně a biopsie v den 100 ± 30 dnů u všech pacientů. Odsátí kostní dřeně a biopsie za 12 ± 3 měsíce po transplantaci se doporučuje, ale není vyžadováno, u všech pacientů.
• Hodnocení toxicity související s léčbou (RRT) bude prováděno týdně až do 100. dne a další hodnocení toxicity bude prováděno v den 100, 180, 365 a 730 po transplantaci pomocí CTCAE V.4.
• Týdenní analýza moči až do propuštění a poté v 6., 12., 18. a 24. měsíci.

Následující testy budou provedeny 6 měsíců po léčbě a poté každoročně až do 2 let po transplantaci

• Minerální hustota kostí
• TSH
• Testosteron v séru (muži)
• LENT-SOMA stupnice radiační toxicity
• Plicní funkční testy (průtokové rychlosti, difúzní kapacita, objemy plic a saturace O2 pomocí oxymetrie.)

Kdykoli bude provedeno následující vyšetření, aby se zjistila recidiva, pokud je indikována (tj. pokles počtu krevních destiček pod 100 x 109 buněk/l nebo počtu neutrofilů pod 1 x 109 buněk/l, cirkulující blasty > 0 %, nesouvisející s léčba) nebo pokud existuje jiný důvod k podezření na relaps.

-Aspirát kostní dřeně +/- biopsie

Mohou být přidány další testy a frekvence výše uvedeného testu může být změněna v závislosti na klinickém scénáři během transplantace.

V době propuštění z hospitalizace alloHSCT budou získány následující souhrnné statistiky:

• Hmotnost při vypouštění
• Počet podaných jednotek krve a krevních destiček
• Počet febrilních dnů (t>38oC)
• Dokumentované infekce
• Maximální nežádoucí účinky podle CTCAE v.4
• Dny přijetí na jednotku denní nemocnice BMT
• Dny přijetí na lůžkovou jednotku BMT
• Dny přijaté na JIP
• Délka hospitalizace