ED-TBI efterfulgt af allogen stamcelletransplantation til behandling af refraktær AML og avanceret MDS (ED-TBI)

Studiets begrundelse

1. AML er en knoglemarvsbaseret malignitet, der er hurtigt voksende og hurtigt dødelig, hvis den ikke behandles. På trods af terapeutiske strategier for op til 70 % af patienterne er 20 % primært refraktære og yderligere 50 % vil få tilbagefald efter førstelinjebehandling. Blandt disse refraktære og recidiverende patienter er den eneste, potentielt effektive terapi en alloHSCT, men langsigtede overlevelsesrater varierer fra så lavt som <10 % op til 20 %.
2. Forøgede doser af stråling i form af TBI til en tærskel på 15,75 Gy med kemoterapi har vist sig at reducere tilbagefaldsraten betydeligt; OS er imidlertid kompromitteret af den høje toksicitetsrate.
3. Beviser tyder på, at eskalerede strålingsdoser er mulige, hvilket giver mulighed for at øge strålingsdosis til så meget som 20Gy sikkert.
4. Lokalt viste øgede doser af stråling uden kemoterapi ingen signifikant toksicitet op til en dosis på 16Gy.
5. Som foreslået vil en stamcelletransplantation, der kun er til stråling, give os mulighed for at teste hypotesen om, at øgede doser af stråling vil reducere tilbagefaldsraten og samtidig minimere toksiciteten i en meget højrisikopopulation af patienter med AML, hvilket resulterer i en forbedret progression- fri og overordnet overlevelse.

Prøvedesign

Dette er en enkelt institution, fase II undersøgelse, der undersøger effektiviteten og toksiciteten af ​​ED-TBI efterfulgt af en alloHSCT på patienter med højrisiko, refraktær akut myeloid leukæmi.

Behandlingsoversigt

Patienter, der har opfyldt inklusionskriterierne, vil modtage en myeloablativ strålingsdosis efterfulgt af en alloHSCT. Akut stråling og transplantationsrelateret toksicitet vil blive evalueret som den maksimale værdi på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (CTCAE v.4), i løbet af de første 30 dage efter transplantationen og LENT-SOMA Radiation Toxicity Scale . Stråledosis til lunger og nyrer samt den samlede dosis modtaget af de andre organer vil blive vurderet uafhængigt med henblik på at bestemme den maksimalt tolererede stråledosis for den pågældende kropsregion.

Berettigelsesvurderinger

Vurderinger for at bestemme berettigelsen til at deltage i denne undersøgelse vil blive udført før tilmelding til undersøgelsen, men efter forsøgspersonen har underskrevet det informerede samtykke. Emner, der ikke opfylder berettigelseskriterierne, vil blive betragtet som screeningsfejl og vil ikke blive tilmeldt.

Disse vurderinger vil afgøre:

• Emnets berettigelse til optagelse på studiet,
• Egnethed til at gennemgå TBI efterfulgt af en alloHSCT.
• Leukæmiaktivitet før behandling.

Følgende forbehandlingsvurderinger vil blive udført inden for en periode på seks uger før tilmelding:

• Anamnese og fysisk undersøgelse, herunder højde, vægt, vitale tegn
• ECOG Performance Status og Karnofsky Performance Status (bilag #3).
• CBC, differential-, blodplade- og retikulocyttal.
• INR, PTT, fibrinogen
• Serumelektrolytter, urinstof, kreatinin, calcium og fosfor, AST, ALT, ALP, total bilirubin og LD
• Præ-transplantationsmarkører for infektionssygdomme: CMV-serologi, HIV-1 og HIV-2, HTLV-1 og HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Serologisk test for syfilis (STS)
• Elektrokardiogram (EKG).
• Ekkokardiogram inklusive måling af LVEF.
• Lungefunktionstest inklusive FEV1, FVC og DLCO.
• Graviditetstest (urin eller serum βHCG) på kvindelige forsøgspersoner, medmindre de har gennemgået en kirurgisk procedure til sterilisering eller er postmenopausale (defineret som der er gået mere end 2 år siden deres sidste menstruation uden brug af prævention)
• Et knoglemarvsaspirat med cytogenetik med eller uden biopsi med molekylær testning.

Studieevalueringer

Baseline vurdering

Patienttestning vil afspejle de rutinemæssige kliniske operationer i Ottawa Hospitals blod- og marvtransplantations- og strålingsonkologiske programmer. Følgende mål og tests vil blive brugt til at evaluere leukæmiens status før behandling og patientens organfunktion før behandling. De vil blive udført inden for 2 uger efter den første fraktion af ED-TBI.

• Anamnese, fysisk undersøgelse, højde og vægt ved indlæggelse
• Urinalyse
• ECOG ydeevne status
• HCT-specifikt cd-morbiditetsindeks
• CBC, differential
• Serum kreatinin, bilirubin, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogen
• TSH
• Et knoglemarvsaspirat med cytogenetik og molekylær testning, med eller uden biopsi.

Vurderinger efter transplantation

Patienttest i den umiddelbare periode under ED-TBI og efter alloHSCT vil afspejle den kliniske driftspraksis i Ottawa Hospitals blod- og marvtransplantationsprogram. Testene vil blive brugt til at evaluere sværhedsgraden af ​​akut strålingstoksicitet, tiden til engraftment, GVHD osv.

• Anamnese og fysisk undersøgelse for at vurdere GVHD og anden morbiditet ugentligt indtil dag 100 efter transplantationen, derefter fire måneder, seks måneder, et år, 18 måneder og to år efter transplantationen.

  • Akut GVHD vil blive evalueret efter karaktersystemet i bilag 8
  • Kronisk GVHD vil blive evalueret efter karaktersystemet i bilag 9
• CBC mindst tre gange om ugen fra dag 0 til ANC > 0,5 x 109/L i 3 på hinanden følgende målinger over 3 eller flere dage. Derefter CBC mindst to gange om ugen indtil dag 28, derefter helst ugentligt indtil dag 100, derefter 12 måneder, 18 måneder og to år efter transplantationen
• Kreatinin, bilirubin, alkalisk fosfatase, ALT, AST, to gange om ugen indtil dag 28 og derefter helst ugentligt indtil 12 uger, derefter fire måneder, seks måneder, et år, atten måneder og to år efter transplantationen.
• Tacrolimus-niveauer vil blive målt mindst én gang om ugen, indtil lægemidlet er nedtrappet.
• Serum CMV-PCR ugentligt i mindst 6 måneder.
• Knoglemarvsaspiration og biopsi på dag 100 ±30 dage på alle patienter. Knoglemarvsaspiration og biopsi 12 ±3 måneder efter transplantation anbefales, men er ikke påkrævet, for alle patienter.
• Behandlingsrelateret toksicitetsvurderinger (RRT) vil blive udført ugentligt indtil dag 100, og yderligere toksicitetsvurderinger vil blive udført på dag 100, 180, 365 og 730 efter transplantation ved hjælp af CTCAE V.4.
• Ugentlig urinanalyse indtil udskrivelse og derefter ved 6, 12, 18 og 24 måneder.

Følgende test vil blive udført 6 måneder efter behandling og derefter årligt indtil 2 år efter transplantationen

• Knoglemineraltæthed
• TSH
• Serum testosteron (mænd)
• LENT-SOMA strålingstoksicitetsskala
• Lungefunktionstests (flowhastigheder, diffusionskapacitet, lungevolumener og O2-mætning ved oximetri.)

Følgende vil blive udført til enhver tid for at se efter tilbagefald, hvis det er indiceret (dvs. fald i blodpladetallet under 100 x 109 celler/L eller i neutrofiltallet under 1 x 109 celler/L, cirkulerende blaster >0 %, ikke relateret til behandling), eller hvis der er anden grund til at formode tilbagefald.

-Knoglemarvsaspirat +/- biopsi

Andre test kan tilføjes, og hyppigheden af ​​ovenstående test kan ændres afhængigt af det kliniske scenarie under transplantationen.

Følgende opsummerende statistik vil blive opnået på tidspunktet for udskrivelsen fra alloHSCT hospitalsindlæggelsen:

• Vægt ved udskrivelse
• Antal enheder blod og blodplader administreret
• Antal febrildage (t>38oC)
• Dokumenterede infektioner
• Maksimale bivirkninger i henhold til CTCAE v.4
• Dage indlagt på BMT Daghospital enhed
• Dage indlagt på BMT døgnenheden
• Indlagte dage på intensivafdelingen
• Længde af hospitalsindlæggelse