ED-TBI suivi d'une greffe de cellules souches allogéniques pour le traitement de la LMA réfractaire et des SMD avancés (ED-TBI)

Justification de l'étude

1. L'AML est une tumeur maligne basée sur la moelle osseuse qui se développe rapidement et est rapidement mortelle si elle n'est pas traitée. Malgré les stratégies thérapeutiques pour jusqu'à 70 % des patients, 20 % sont principalement réfractaires et 50 % supplémentaires rechuteront après le traitement de première intention. Parmi ces patients réfractaires et en rechute, le seul traitement potentiellement efficace est une alloHSCT, cependant, les taux de survie à long terme vont de moins de 10 % à 20 %.
2. Il a été démontré que l'augmentation des doses de rayonnement sous forme de TBI jusqu'à un seuil de 15,75 Gy avec la chimiothérapie réduit considérablement le taux de rechute ; cependant, la SG est compromise par le taux élevé de toxicité.
3. Les preuves suggèrent que des doses de rayonnement accrues sont possibles, ce qui offre la possibilité d'augmenter la dose de rayonnement jusqu'à 20 Gy, en toute sécurité.
4. Localement, des doses accrues de rayonnement sans chimiothérapie n'ont pas démontré de toxicité significative jusqu'à une dose de 16Gy.
5. Par conséquent, comme proposé, une greffe de cellules souches uniquement par rayonnement nous permettrait de tester l'hypothèse selon laquelle des doses accrues de rayonnement réduiront le taux de rechute tout en minimisant la toxicité dans une population à très haut risque de patients atteints de LAM, entraînant une progression améliorée- survie libre et globale.

Conception d'essai

Il s'agit d'une seule institution, étude de phase II examinant l'efficacité et la toxicité de l'ED-TBI suivie d'une alloHSCT sur des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë réfractaire à haut risque.

Aperçu du traitement

Les patients qui ont rempli les critères d'inclusion recevront une dose myéloablative de rayonnement suivie d'une alloHSCT. La toxicité aiguë liée aux radiations et à la greffe sera évaluée comme la valeur maximale des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.0 (CTCAE v.4), au cours des 30 premiers jours suivant la greffe et l'échelle de toxicité des radiations LENT-SOMA . La dose de rayonnement aux poumons et aux reins ainsi que la dose totale reçue par les autres organes seront considérées indépendamment aux fins de déterminer la dose de rayonnement maximale tolérée pour cette région du corps.

Évaluations d'admissibilité

Les évaluations visant à déterminer l'admissibilité à participer à cette étude seront effectuées avant l'inscription à l'étude, mais après que le sujet a signé le consentement éclairé. Les sujets qui ne répondent pas aux critères d'éligibilité seront considérés comme des échecs de dépistage et ne seront pas inscrits.

Ces évaluations détermineront :

• Admissibilité du sujet à l'entrée à l'étude,
• Aptitude à subir un TBI suivi d'un alloHSCT.
• Activité leucémique avant le traitement.

Les évaluations de pré-traitement suivantes seront effectuées dans un délai de six semaines avant l'inscription :

• Antécédents et examen physique, y compris la taille, le poids, les signes vitaux
• Statut de performance ECOG et statut de performance Karnofsky (annexe 3).
• CBC, différentiel, plaquettes et numération des réticulocytes.
• INR, PTT, fibrinogène
• Électrolytes sériques, urée, créatinine, calcium et phosphore, AST, ALT, ALP, bilirubine totale et LD
• Marqueurs de maladies infectieuses pré-transplantation : sérologie CMV, VIH-1 et VIH-2, HTLV-1 et HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Test sérologique de la syphilis (STS)
• Électrocardiogramme (ECG).
• Échocardiogramme incluant la mesure de la FEVG.
• Tests de la fonction pulmonaire, y compris FEV1, FVC et DLCO.
• Test de grossesse (βHCG urinaire ou sérique) sur des sujets féminins, sauf si elles ont subi une intervention chirurgicale de stérilisation ou sont post-ménopausées (définies comme plus de 2 ans se sont écoulés depuis leurs dernières règles en l'absence d'utilisation de contraceptifs)
• Une aspiration de moelle osseuse avec cytogénétique avec ou sans biopsie avec test moléculaire.

Évaluations d'études

Évaluation de base

Les tests des patients refléteront les pratiques opérationnelles cliniques de routine des programmes de greffe de sang et de moelle osseuse et de radio-oncologie de l'Hôpital d'Ottawa. Les mesures et tests suivants seront utilisés pour évaluer l'état de la leucémie avant le traitement et la fonction organique du patient avant le traitement. Ils seront effectués dans les 2 semaines suivant la première fraction d'ED-TBI.

• Antécédents, examen physique, taille et poids à l'admission
• Analyse d'urine
• Statut de performance ECOG
• Indice de morbidité cd spécifique HCT
• CBC, différentiel
• Créatinine sérique, bilirubine, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinogène
• TSH
• Un prélèvement de moelle osseuse avec cytogénétique et tests moléculaires, avec ou sans biopsie.

Évaluations post-transplantation

Les tests des patients dans la période immédiate pendant l'ED-TBI et après alloHSCT refléteront les pratiques d'exploitation cliniques du Programme de greffe de sang et de moelle osseuse de l'Hôpital d'Ottawa. Les tests seront utilisés pour évaluer la sévérité de la toxicité aiguë des rayonnements, le délai de prise de greffe, la GVHD, etc.

• Antécédents et examen physique pour évaluer la GVHD et d'autres morbidités chaque semaine jusqu'au jour 100 après la greffe, puis à quatre mois, six mois, un an, 18 mois et deux ans après la greffe.

  • La GVHD aiguë sera évaluée selon le système de notation en annexe 8
  • La GVHD chronique sera évaluée selon le système de notation en annexe 9
• FSC au moins trois fois par semaine du jour 0 jusqu'au NAN > 0,5 x 109/L pour 3 mesures consécutives sur 3 jours ou plus. Par la suite NFS au moins deux fois par semaine jusqu'au jour 28, puis de préférence une fois par semaine jusqu'au jour 100, puis à 12 mois, 18 mois et deux ans après la greffe
• Créatinine, bilirubine, phosphatase alcaline, ALT, AST, deux fois par semaine jusqu'au jour 28 puis de préférence chaque semaine jusqu'à 12 semaines, puis à quatre mois, six mois, un an, dix-huit mois et deux ans après la greffe.
• Les niveaux de tacrolimus seront mesurés au moins une fois par semaine jusqu'à ce que le médicament soit réduit.
• Sérum CMV-PCR hebdomadaire pendant au moins 6 mois.
• Aspiration et biopsie de moelle osseuse au jour 100 ± 30 jours chez tous les patients. L'aspiration et la biopsie de la moelle osseuse à 12 ± 3 mois après la greffe sont recommandées, mais pas obligatoires, pour tous les patients.
• Des évaluations de la toxicité liée au traitement (RRT) seront effectuées chaque semaine jusqu'au jour 100 et des évaluations de toxicité supplémentaires seront effectuées les jours 100, 180, 365 et 730 après la transplantation à l'aide du CTCAE V.4.
• Analyse d'urine hebdomadaire jusqu'à la sortie puis à 6, 12, 18 et 24 mois.

Les tests suivants seront effectués 6 mois après le traitement puis annuellement jusqu'à 2 ans après la greffe

• Densité minérale osseuse
• TSH
• Testostérone sérique (mâles)
• Échelle de toxicité des rayonnements LENT-SOMA
• Tests de la fonction pulmonaire (débits, capacité de diffusion, volumes pulmonaires et saturation en O2 par oxymétrie.)

Les éléments suivants seront effectués à tout moment pour rechercher une rechute, si indiqué (c.-à-d. chute du nombre de plaquettes en dessous de 100 x 109 cellules/L ou du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 109 cellules/L, blastes circulants > 0 %, sans rapport avec traitement) ou s'il existe une autre raison de suspecter une rechute.

-Ponction de moelle osseuse +/- biopsie

D'autres tests peuvent être ajoutés et la fréquence du test ci-dessus peut être modifiée en fonction du scénario clinique lors de la greffe.

Les statistiques récapitulatives suivantes seront obtenues au moment de la sortie de l'admission à l'hôpital alloHSCT :

• Poids à la décharge
• Nombre d'unités de sang et de plaquettes administrées
• Nombre de jours fébriles (t>38oC)
• Infections documentées
• Evénements indésirables maximum selon CTCAE v.4
• Jours d'admission à l'unité d'hospitalisation de jour BMT
• Jours d'admission à l'unité d'hospitalisation BMT
• Jours admis aux soins intensifs
• Durée de l'admission à l'hôpital