ED-TBI seguido de trasplante alogénico de células madre para el tratamiento de LMA refractaria y SMD avanzados (ED-TBI)

Justificación del estudio

1. La AML es una neoplasia maligna basada en la médula ósea que crece rápidamente y es mortal rápidamente si no se trata. A pesar de las estrategias terapéuticas para hasta el 70 % de los pacientes, el 20 % son principalmente refractarios y otro 50 % recaerá después de la terapia de primera línea. Entre estos pacientes refractarios y en recaída, la única terapia potencialmente efectiva es un aloTPH; sin embargo, las tasas de supervivencia a largo plazo varían desde menos del 10 % hasta el 20 %.
2. Se ha demostrado que el aumento de las dosis de radiación en forma de TBI hasta un umbral de 15,75 Gy con quimioterapia reduce significativamente la tasa de recaída; sin embargo, la OS se ve comprometida por la alta tasa de toxicidad.
3. La evidencia sugiere que es posible aumentar las dosis de radiación, lo que ofrece el potencial de aumentar la dosis de radiación hasta 20 Gy, de manera segura.
4. Localmente, las dosis aumentadas de radiación sin quimioterapia no demostraron ninguna toxicidad significativa hasta una dosis de 16 Gy.
5. Por lo tanto, como se propone, un trasplante de células madre solo con radiación nos permitiría probar la hipótesis de que el aumento de las dosis de radiación reducirá la tasa de recaída y minimizará la toxicidad en una población de pacientes con LMA de muy alto riesgo, lo que resultará en una progresión mejorada. supervivencia libre y global.

Diseño de prueba

Este es un estudio de Fase II de una sola institución que examina la eficacia y la toxicidad de ED-TBI seguido de un aloHSCT en pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria de alto riesgo.

Descripción general del tratamiento

Los pacientes que hayan cumplido con los criterios de inclusión recibirán una dosis mieloablativa de radiación seguida de un aloTPH. La radiación aguda y la toxicidad relacionada con el trasplante se evaluarán como el valor máximo en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (CTCAE v.4), durante los primeros 30 días posteriores al trasplante y la Escala de Toxicidad por Radiación LENT-SOMA . La dosis de radiación a pulmones y riñones así como la dosis total recibida por los demás órganos se considerarán de manera independiente a los efectos de determinar la dosis de radiación máxima tolerada para esa región del cuerpo.

Evaluaciones de elegibilidad

Las evaluaciones para determinar la elegibilidad para participar en este estudio se realizarán antes de la inscripción en el estudio, pero después de que el sujeto haya firmado el consentimiento informado. Los sujetos que no cumplan con los criterios de elegibilidad se considerarán fallas en la evaluación y no se inscribirán.

Estas evaluaciones determinarán:

• Elegibilidad del sujeto para ingresar al estudio,
• Idoneidad para someterse a TBI seguido de aloHSCT.
• Actividad de leucemia previa al tratamiento.

Las siguientes evaluaciones previas al tratamiento se realizarán dentro de un período de seis semanas antes de la inscripción:

• Historia y examen físico, incluyendo altura, peso, signos vitales
• Estado de rendimiento de ECOG y estado de rendimiento de Karnofsky (apéndice #3).
• CBC, diferencial, plaquetas y recuento de reticulocitos.
• INR, PTT, fibrinógeno
• Electrolitos séricos, urea, creatinina, calcio y fósforo, AST, ALT, ALP, bilirrubina total y LD
• Marcadores de enfermedades infecciosas pretrasplante: serología CMV, VIH-1 y VIH-2, HTLV-1 y HTLV-2, HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, Anti-HCV, Prueba serológica para sífilis (STS)
• Electrocardiograma (ECG).
• Ecocardiograma que incluye la medición de la FEVI.
• Pruebas de función pulmonar que incluyen FEV1, FVC y DLCO.
• Prueba de embarazo (βHCG en orina o suero) en mujeres, a menos que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico de esterilización o sean posmenopáusicas (definidas como que hayan transcurrido más de 2 años desde su última menstruación en ausencia de uso de anticonceptivos)
• Un aspirado de médula ósea con citogenética con o sin biopsia con prueba molecular.

Evaluaciones de estudios

Evaluación de referencia

Las pruebas de los pacientes reflejarán las prácticas operativas clínicas de rutina de los programas de oncología radioterápica y de trasplante de sangre y médula ósea del Hospital de Ottawa. Las siguientes medidas y pruebas se utilizarán para evaluar el estado de la leucemia antes del tratamiento y la función orgánica del paciente antes del tratamiento. Se realizarán dentro de las 2 semanas siguientes a la primera fracción de ED-TBI.

• Historia, exploración física, talla y peso al ingreso
• análisis de orina
• estado funcional ECOG
• Índice de morbilidad cd específico de HCT
• CBC, diferencial
• Creatinina sérica, bilirrubina, AST, ALT, ALP.
• INR, PTT, fibrinógeno
• TSH
• Un aspirado de médula ósea con pruebas citogenéticas y moleculares, con o sin biopsia.

Evaluaciones posteriores al trasplante

Las pruebas de pacientes en el período inmediato durante ED-TBI y después de alloHSCT reflejarán las prácticas operativas clínicas del Programa de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Hospital de Ottawa. Las pruebas se utilizarán para evaluar la gravedad de la toxicidad aguda de la radiación, el tiempo hasta el injerto, la EICH, etc.

• Historial y examen físico para evaluar la GVHD y otras morbilidades semanalmente hasta el día 100 después del trasplante, luego a los cuatro meses, seis meses, un año, 18 meses y dos años después del trasplante.

  • La GVHD aguda se evaluará de acuerdo con el sistema de calificación del apéndice 8
  • La GVHD crónica se evaluará de acuerdo con el sistema de calificación del apéndice 9
• CBC al menos tres veces por semana desde el día 0 hasta ANC > 0,5 x 109/L durante 3 mediciones consecutivas durante 3 o más días. A partir de entonces, CBC al menos dos veces por semana hasta el día 28, luego preferiblemente semanalmente hasta el día 100, luego a los 12 meses, 18 meses y dos años después del trasplante.
• Creatinina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, ALT, AST, dos veces por semana hasta el día 28 y luego preferentemente semanalmente hasta las 12 semanas, luego a los cuatro meses, seis meses, un año, dieciocho meses y dos años después del trasplante.
• Los niveles de tacrolimus se medirán al menos una vez por semana hasta que el fármaco disminuya gradualmente.
• Suero CMV-PCR semanalmente durante al menos 6 meses.
• Aspirado de médula ósea y biopsia el Día 100 ± 30 días en todos los pacientes. Se recomienda, pero no es obligatorio, el aspirado de médula ósea y la biopsia a los 12 ± 3 meses después del trasplante para todos los pacientes.
• Las evaluaciones de toxicidad relacionada con el tratamiento (TRR) se realizarán semanalmente hasta el día 100 y se realizarán evaluaciones de toxicidad adicionales los días 100, 180, 365 y 730 después del trasplante utilizando el CTCAE V.4.
• Uroanálisis semanal hasta el alta y luego a los 6, 12, 18 y 24 meses.

Las siguientes pruebas se realizarán a los 6 meses después del tratamiento y luego anualmente hasta 2 años después del trasplante

• Densidad mineral del hueso
• TSH
• Testosterona sérica (hombres)
• Escala de toxicidad por radiación LENT-SOMA
• Pruebas de Función Pulmonar (Flujos, Capacidad de Difusión, Volúmenes Pulmonares y Saturación de O2 por oximetría).

Se realizará lo siguiente en cualquier momento para buscar una recaída, si está indicado (es decir, caída en el recuento de plaquetas por debajo de 100 x 109 células/L o en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109 células/L, blastos circulantes >0 %, sin relación con tratamiento) o si hay alguna otra razón para sospechar una recaída.

-Aspirado de médula ósea +/- biopsia

Se pueden agregar otras pruebas y se puede cambiar la frecuencia de la prueba anterior según el escenario clínico durante el trasplante.

Las siguientes estadísticas resumidas se obtendrán en el momento del alta del ingreso hospitalario con aloTPH:

• Peso al alta
• Número de unidades de sangre y plaquetas administradas
• Número de días febriles (t>38oC)
• Infecciones documentadas
• Eventos adversos máximos según CTCAE v.4
• Días de ingreso en la unidad de hospital de día BMT
• Días de ingreso en la unidad de Hospitalización de BMT
• Días de ingreso en la UCI
• Duración de la hospitalización