難治性AMLおよび進行性MDSの治療のためのED-TBIとそれに続く同種幹細胞移植 (ED-TBI)

研究の根拠

1. AML は骨髄に基づく悪性腫瘍であり、治療せずに放置すると急速に増殖し、急速に死に至ります。 患者の最大 70% に対する治療戦略にもかかわらず、20% は主に難治性であり、別の 50% は一次治療後に再発します。 これらの難治性および再発患者の中で、潜在的に有効な唯一の治療法は alloHSCT ですが、長期生存率は 10% 未満から 20% までの範囲です。
2. TBI の形での放射線量を化学療法で 15.75 Gy の閾値まで増加させると、再発率が大幅に低下することが実証されています。ただし、OS は高い毒性率によって損なわれます。
3. 証拠によると、放射線量の増加が可能であり、放射線量を 20Gy まで安全に増加させる可能性があります。
4. 局所的には、化学療法を行わずに放射線量を増やしても、16Gy の線量まで有意な毒性は示されませんでした。
5. したがって、提案されているように、放射線のみの幹細胞移植により、放射線の線量を増やすと再発率が低下し、AML患者の非常にリスクの高い集団での毒性が最小限に抑えられ、進行が改善されるという仮説を検証することができます。自由生存と全生存。

トライアルデザイン

これは、高リスクの難治性急性骨髄性白血病患者を対象に、ED-TBI の有効性と毒性を調べた後、同種 HSCT を実施する単一機関の第 II 相試験です。

治療概要

選択基準を満たした患者は、放射線の骨髄破壊的線量を受け、その後同種HSCTを受けます。 急性放射線および移植関連毒性は、移植後の最初の 30 日間の有害事象に関する国立がん研究所共通用語基準、バージョン 4.0 (CTCAE v.4)、および LENT-SOMA 放射線毒性尺度の最大値として評価されます。 . 肺と腎臓への放射線量、および他の臓器が受ける総線量は、その身体領域の最大許容放射線量を決定する目的で個別に考慮されます。

適格性評価

この研究に参加する資格を決定するための評価は、研究への登録前に実行されますが、被験者がインフォームドコンセントに署名した後に実行されます。 適格基準を満たさない被験者は、スクリーニングの失敗と見なされ、登録されません。

これらの評価により、以下が決定されます。

• 研究に参加するための被験者の適格性、
• -TBIに続いて同種HSCTを受ける適合性。
• 治療前の白血病の活動。

以下の治療前評価は、登録前の6週間以内に実施されます。

• 身長、体重、バイタルサインを含む病歴および身体診察
• ECOG パフォーマンス ステータスと Karnofsky パフォーマンス ステータス (付録 #3)。
• CBC、分画、血小板、および網状赤血球数。
• INR、PTT、フィブリノゲン
• 血清電解質、尿素、クレアチニン、カルシウムとリン、AST、ALT、ALP、総ビリルビン、LD
• 移植前感染症マーカー:CMV 血清学、HIV-1 および HIV-2、HTLV-1 および HTLV-2、HBsAg、抗 HBs、抗 HBc、抗 HCV、梅毒の血清学的検査 (STS)
• 心電図 (ECG)。
• LVEFの測定を含む心エコー図。
• FEV1、FVC、DLCOなどの肺機能検査。
• 女性被験者の妊娠検査（尿または血清βHCG）、ただし、不妊手術を受けていない場合、または閉経後（避妊薬を使用せずに最後の月経から2年以上経過していると定義）である場合を除きます。
• 分子検査を伴う生検を伴うまたは伴わない細胞遺伝学を伴う骨髄吸引。

研究評価

ベースライン評価

患者の検査は、オタワ病院の血液および骨髄移植および放射線腫瘍学プログラムの日常的な臨床業務慣行を反映します。 以下の測定および検査は、治療前の白血病の状態および患者の治療前の臓器機能を評価するために使用されます。 それらは、ED-TBI の最初の分数の 2 週間以内に実行されます。

• 入院時の病歴、身体検査、身長体重
• 尿検査
• ECOGのパフォーマンスステータス
• HCT 固有の cd 罹患率指数
• CBC、微分
• 血清クレアチニン、ビリルビン、AST、ALT、ALP。
• INR、PTT、フィブリノゲン
• TSH
• 生検の有無にかかわらず、細胞遺伝学および分子検査を伴う骨髄吸引液。

移植後の評価

ED-TBI 中および alloHSCT 後の直近の患者検査には、オタワ病院の血液および骨髄移植プログラムの臨床業務が反映されます。 テストは、急性放射線毒性の重症度、生着までの時間、GVHD などを評価するために使用されます。

• 移植後100日目まで毎週GVHDおよびその他の罹患率を評価するための病歴および身体検査、その後移植後4か月、6か月、1年、18か月、および2年。

  • 急性 GVHD は、付録 8 の等級付けシステムに従って評価されます。
  • 慢性 GVHD は、付録 9 の等級付けシステムに従って評価されます。
• 0 日目から ANC > 0.5 x 109/L まで週 3 回以上、3 日以上連続して 3 回測定する。 その後、28日目まで少なくとも週2回、その後できれば100日目まで毎週、その後移植後12か月、18か月、2年でCBC
• クレアチニン、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、28 日目までは週 2 回、その後はできれば 12 週間までは毎週、移植後 4 か月、6 か月、1 年、18 か月、2 年後。
• タクロリムスのレベルは、薬物が漸減するまで、少なくとも週に 1 回測定されます。
• -少なくとも6か月間、毎週血清CMV-PCR。
• すべての患者について、100日±30日での骨髄吸引および生検。 すべての患者に対して、移植後 12 ± 3 か月での骨髄吸引および生検が推奨されますが、必須ではありません。
• 治療関連毒性（RRT）評価は、100日目まで毎週実施され、CTCAE V.4を使用して、移植後100、180、365、および730日目に追加の毒性評価が実施されます。
• 退院まで毎週の尿検査、その後は 6、12、18、24 か月。

次の検査は、治療後 6 か月で実施され、その後は移植後 2 年まで毎年実施されます。

• 骨密度
• TSH
• 血清テストステロン（男性）
• LENT-SOMA放射線毒性スケール
• 肺機能検査 (流量、拡散容量、肺容量、オキシメトリーによる酸素飽和度)

指示があれば、再発を探すために以下をいつでも実施する（すなわち、血小板数が 100 x 109 細胞/L を下回る、または好中球数が 1 x 109 細胞/L を下回る、循環芽球が 0% を超える、治療）または再発を疑うその他の理由がある場合。

-骨髄吸引液 +/- 生検

他の検査が追加される可能性があり、上記の検査の頻度は、移植中の臨床シナリオに応じて変更される場合があります。

次の要約統計は、alloHSCT 入院からの退院時に取得されます。

• 排出時の重量
• 投与された血液および血小板の単位数
• 発熱日数 (t>38oC)
• 文書化された感染
• CTCAE v.4 に基づく最大有害事象
• BMTデイ病院ユニットに入院した日
• BMT 入院病棟に入院した日数
• ICU入室日数
• 入院期間