来那度胺和 Dinutuximab 联合或不联合异维甲酸治疗难治性或复发性神经母细胞瘤的年轻患者
2026年9月3日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
来那度胺和抗 GD2 单克隆抗体 Ch14.18 +/- 异维甲酸治疗难治性/复发性神经母细胞瘤患者的 I 期研究
该 I 期试验研究了来那度胺与含或不含异维甲酸的 dinutuximab 一起用于治疗对治疗无反应或复发的年轻神经母细胞瘤患者时的副作用和最佳剂量。
化疗中使用的药物，如来那度胺和异维甲酸，以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
单克隆抗体，如 dinutuximab，可能会干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。
将一种以上的药物（联合化疗）与 dinutuximab 疗法一起使用可能会杀死更多的肿瘤细胞。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 II 期剂量 (RP2D) 来那度胺联合固定剂量的 dinutuximab (ch14.18) 和异维甲酸给予患有难治性或复发性神经母细胞瘤的儿童。
二。 定义来那度胺与 ch14.18 和异维甲酸联合给药的毒性。
三、 描述“低”与“高”剂量来那度胺与 ch14.18 和异维甲酸一起给药时免疫功能调节的差异。
次要目标：
I. 确定该组合方案中给予的来那度胺的药代动力学。
二。 确定与来那度胺联合使用的异维甲酸（第 28 天，第一个疗程）的稳态药代动力学。
三、 测量接受来那度胺治疗的患者的 ch14.18 峰值和谷值水平，并与接受 ch14.18 联合白细胞介素 2 (IL-2) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗的患者的历史对照进行比较。
四、 描述来那度胺（T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、单核细胞、细胞因子、趋化因子）在这三种药物治疗方案中的免疫学作用。
V. 确定此方案中人抗嵌合抗体 (HACA) 的发生率和滴度。
六。 在 I 期研究的背景下，描述复发/难治性神经母细胞瘤患者对来那度胺联合 ch14.18 和异维甲酸的反应率。
七。 总而言之，在 I 期研究的背景下，患有复发性/难治性神经母细胞瘤或进展后完全缓解 (CR) 且接受来那度胺联合 ch14.18 和异维甲酸治疗的患者的无事件生存期。
八。 在 I 期研究的背景下，确定杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 受体配体错配或特定 Fc 伽玛受体 (Fc 伽玛 R) 等位基因是否与抗肿瘤反应相关。
九。 在研究开始时使用 5 基因 TaqMan 低密度阵列 (TLDA) 测定法在外周血中量化神经母细胞瘤肿瘤细胞“负荷”，随后，每次疾病评估以及治疗结束时和研究开始时的骨髓，每次反应评估骨髓取样时和治疗结束时。
X. 比较该方案的毒性与来自儿童肿瘤组 (COG) ANBL0032 和 ANBL0931 ch14.18 与 IL-2、GM-CSF 和异维甲酸研究的历史毒性数据。
十一. 描述长时间给予全剂量 ch14.18 和来那度胺的耐受性和能力，即在课程 6-12 中。
大纲：这是来那度胺的剂量递增研究。
患者在第 1-21 天每天一次 (QD) 接受口服 (PO) 来那度胺，在第 8-11 天接受 dinutuximab 静脉注射 (IV) 超过 10 小时，并在第 15-28 天每天两次 (BID) 口服异维A酸。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
完成研究治疗后，定期对患者进行随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
27
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、美国、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30329
- Children's Healthcare of Atlanta - Arthur M Blank Hospital
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comer Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- C S Mott Children's Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- Cook Children's Medical Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须通过神经母细胞瘤的组织学验证和/或骨髓中肿瘤细胞的证实以及尿儿茶酚胺的增加来诊断神经母细胞瘤
- 患者必须患有高危神经母细胞瘤
患者必须至少具有以下一项：
- 入组前任何时间的复发/进展性疾病——无论对一线治疗的反应如何
- 难治性疾病：持续存在的疾病部位（在至少 4 个周期的诱导治疗后对前线治疗没有部分反应后）并且患者从未有过复发/进展
- 持续性疾病：在至少 4 个周期的诱导治疗后对一线治疗至少达到部分反应后持续存在疾病，并且患者从未有过复发/进展
患者必须至少具有以下一项（只要符合下列其他标准，病灶可能已经接受过放射治疗）：
骨病
至少一种间碘苄基胍 (MIBG) 亲和骨部位或弥漫性 MIBG 摄取
- 对于复发性/进展性或难治性疾病，无论 MIBG avid 病变的数量如何，都不需要活检
- 对于持续性疾病，如果患者只有 1 或 2 个 MIBG avid 病变或 Curie 评分为 1-2，则在入组时至少存在一个部位（骨髓、骨或软组织）需要在入组前的任何时间点和最近的先前治疗后两周获得；如果患者有 3 个或更多 MIBG avid 病变或 Curie 评分 >= 3，则不需要进行活检以符合资格
- 如果已知肿瘤是 MIBG 非亲和性的，则患者在入组时必须至少有一个氟脱氧葡萄糖 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET) 亲和性骨部位，并获得神经母细胞瘤和/或神经节细胞瘤的活检确认在入组前的任何时间和最近的既往治疗后两周
- 根据常规形态学（有或没有免疫细胞化学），在至少一个双侧抽吸和活检样本中，骨髓中有任何数量的神经母细胞瘤肿瘤细胞
至少一个软组织病变符合以下定义的目标病变标准：
- SIZE：病灶至少可以在一个维度上准确测量，最长直径 >= 10 mm，或者对于短轴 >= 15 mm 的淋巴结；符合尺寸标准的病变将被视为可测量
除了大小，病变还需要满足以下标准之一：
- MIBG 狂热；仅对于患有持续性疾病的患者：如果患者只有 1 或 2 个 MIBG avid 病变或 Curie 评分为 1-2，则在入组时至少有一个部位存在神经母细胞瘤和/或神经节细胞瘤的活检确认（骨髓，骨骼和/或软组织）需要在入组前的任何时间点和最近的先前治疗后至少两周获得；如果患者有 3 个或更多 MIBG avid 病变或 Curie 评分 >= 3，则不需要进行活检以符合资格
- FDG-PET avid（仅当已知肿瘤是 MIBG 非 avid 时）；这些患者必须在入组前和最近的先前治疗后至少两周在入组时在至少一个 FDG-PET avid 部位进行活检，确认神经母细胞瘤和/或神经节细胞瘤
- 非亲和性病变（MIBG 和 FDG-PET 均非亲和性）；这些患者必须在入组前和最近的先前治疗后至少两周进行活检，确认在入组时存在至少一个非狂热病变中的神经母细胞瘤和/或神经节细胞瘤
- 既往有进展性疾病且不符合上述标准的患者，只要在 NANT 2011-04 入组前未停止治疗 > 3 个月，即符合资格
- 患者的预期寿命必须至少为 6 周
- Lansky（=< 16 岁）或 Karnofsky（> 16 岁）得分至少为 50
- 在参加研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复
在本研究中接受方案治疗的第一天之前，患者不得在指定时间段内接受过以下指定的治疗
- 骨髓抑制化疗：必须在方案治疗前至少 2 周接受最后一次剂量；这包括以低剂量节律方案给予的细胞毒性药物
- 生物制剂（抗肿瘤药物）（包括类视黄醇）：必须在方案治疗前至少 7 天接受最后一次剂量
- 单克隆抗体：在方案治疗之前必须接受最后一次剂量至少 7 天或 3 个半衰期，以较长者为准
辐射：
- 患者在方案治疗前至少两周内不得接受放射（小端口）
- 除了有进行性疾病病史的患者外，如果至少一个病灶符合上述疾病部位中列出的至少一项标准，则只有一个或多个疾病部位接受过放射治疗的患者符合资格
- 大视野放疗（即全身照射、颅脊髓照射、整个腹部照射、全肺照射、> 50% 骨髓间隙）后，至少需要在方案治疗开始前 12 周
- 在开始其他大量骨髓放射的方案治疗之前必须至少经过 6 周
干细胞移植 (SCT)：
- 清髓治疗后自体干细胞输注日期后 6 周（从方案治疗的第一天算起），患者符合条件
- 患者不符合同种异体干细胞移植后的条件
- 接受自体干细胞输注以支持非清髓性治疗（如 131 碘 [I]-MIBG）的患者只要符合其他资格标准，随时都符合资格
- 在开始方案治疗之前，131I-MIBG 治疗后必须至少经过 6 周
既往抗二唾液酸神经节苷脂 (GD2) 抗体、异维甲酸或来那度胺治疗：
- 既往接受过抗 GD2 抗体治疗的患者如果在接受该治疗期间没有出现肿瘤复发/进展，则符合资格
- 已接受异维A酸或来那度胺治疗的患者符合条件，但同时接受这两种药物的患者则不符合条件
- 在方案治疗前至少 7 天必须停用所有细胞因子或造血生长因子
- 患者在进入研究时或在研究期间不得接受任何其他抗癌药物或放射治疗
- 吞噬细胞绝对计数（APC = 中性粒细胞和单核细胞）：>= 1000/mm^3
- 中性粒细胞绝对计数：>= 750/mm^3
- 血小板计数：>= 50,000/mm^3，不依赖输血（1 周内不输血小板）
- 血红蛋白 >= 8.0（可以输血）
- 只要符合血液学功能标准，患有已知骨髓转移性疾病的患者就有资格参加研究；骨髓疾病患者无法评估血液学毒性
年龄调整后的血清肌酐 =< 1.5 x 年龄正常值或肌酐清除率或肾小球滤过率 (GFR) >= 60 cc/min/1.73 米^2
- 1 个月至 < 6 个月：男性 0.4 mg/dL，女性 0.4 mg/dL
- 6 个月至 < 1 岁：男性 0.5 mg/dL，女性 0.5 mg/dL
- 1 至 < 2 岁：男性 0.6 mg/dL，女性 0.6 mg/dL
- 2 至 < 6 岁：男性 0.8 mg/dL，女性 0.8 mg/dL
- 6 至 < 10 岁：男性 1.0 mg/dL，女性 1.0 mg/dL
- 10 至 < 13 岁：男性 1.2 mg/dL，女性 1.2 mg/dL
- 13 至 < 16 岁：男性 1.5 mg/dL，女性 1.4 mg/dL
- 年龄 >= 16 岁：男性为 1.7 mg/dL，女性为 1.4 mg/dL
- =< 2 级血尿（标准仅适用于包括异维A酸的剂量水平）和 =< 2 级蛋白尿
- 总胆红素 =< 1.5 x 年龄正常上限
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 135 和血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）=< 3 x 正常上限（请注意，对于 ALT，上限正常定义为 45 U/L）
- 正弦波阻塞综合征 (SOS) 如果存在，则必须稳定或在临床上得到改善
心脏功能：
- 通过超声心动图或放射性核素多门控采集扫描 (MUGA) 评估记录的正常射血分数 (>= 55%)；或者
- 超声心动图记录的正常缩短分数 (>= 27%)
- 休息时无呼吸困难
- 血清甘油三酯 =< 300 mg/dL（仅适用于包含异维甲酸的剂量水平）（注意可以获得非空腹甘油三酯值，如果 > 300 mg/dL，则应获得空腹甘油三酯，患者将如果空腹水平 =< 300 mg/dL，则符合条件）
- =< 2 级高钙血症（仅适用于包括顺式视黄酸 [RA] 的剂量水平）
- 皮肤毒性 =< 1 级
- 所有月经后女性的 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 必须为阴性；育龄和生育潜力的男性和女性必须在参与期间使用有效的避孕措施；育龄女性 (FCBP) 的血清或尿液妊娠试验必须在 10-14 天内和 24 小时内再次进行敏感度至少为 25 mIU/mL 的血清或尿液妊娠试验阴性，然后才能为第 1 周期开出来那度胺处方，并且必须承诺继续禁欲从异性性交或开始服用来那度胺前至少 28 天，同时开始两种可接受的节育方法，一种非常有效的方法和一种额外有效的方法； FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试；男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术
- 患有其他持续严重医疗问题的患者必须在注册前获得研究主席的批准
排除标准：
- 月经后的女孩血清 b-HCG 定量必须为阴性；具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法；孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究
- 哺乳期妇女不符合条件
- 患有活动性或不受控制的感染的患者被排除在外
- 对羟基苯甲酸酯过敏的患者不能服用含有该化合物的异维甲酸制剂（即 Accutane、Sotret），但如果他们可以采取不含对羟基苯甲酸酯的替代制剂，则符合资格； （仅适用于进入接受异维甲酸的剂量水平）
- 个人在 40 岁之前有静脉或动脉血栓病史的患者，除非与中心线相关
- 既往有中枢神经系统 (CNS) 转移病史或颅内扩展的颅骨病变的患者需要在研究开始时进行头部计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)，证明没有活动的 CNS 转移；伴有颅内软组织肿块的颅骨转移患者仍符合条件
- 无法吞服整个来那度胺胶囊； 13-异维A酸胶囊可以打开
- 患者拒绝参与 NANT 2004-05；除非该机构已获得 NANT 运营中心的 NANT 2004-05 强制注册特别豁免
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（来那度胺、dinutuximab、异维甲酸）
患者在第 1-21 天接受来那度胺 PO QD，在第 8-11 天接受 dinutuximab IV 超过 10 小时，并在第 15-28 天接受异维A酸 PO BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 12 个疗程。
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相关研究
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量定义为 0/6 或 1/6 患者出现剂量限制性毒性 (DLT) 时所测试的最高剂量水平，使用美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 标准 4.0 版进行分级
大体时间：最多 28 天
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观察到的所有毒性将根据类型（受影响的器官或实验室测定）、严重性（由 NCI CTCAE）和归因进行总结。
将创建表格以按剂量水平和疗程以及 Kaplan-Meier 图（即
第一次延迟或减少剂量的时间），以评估该方案对多个疗程的耐受性。
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最多 28 天
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推荐的 II 期剂量
大体时间：最多 28 天
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确定来那度胺的推荐 II 期剂量将包括考虑获得 5-10 uM 的中位峰值血浆来那度胺水平（基于该方案在神经母细胞瘤中的实验室模型）、可接受的临床毒性和增强免疫功能的实验室证据。
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最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：从来那度胺开始到因任何原因死亡或最后一次知道患者还活着的日期，如果患者还活着，评估长达 3 年
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将使用 Kaplan-Meier 图进行总结。
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从来那度胺开始到因任何原因死亡或最后一次知道患者还活着的日期，如果患者还活着，评估长达 3 年
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无事件生存
大体时间：从开始使用来那度胺治疗到进展、临床恶化要求患者终止治疗或因任何原因死亡，以先发生者为准，评估长达 3 年
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将使用 Kaplan-Meier 图进行总结。
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从开始使用来那度胺治疗到进展、临床恶化要求患者终止治疗或因任何原因死亡，以先发生者为准，评估长达 3 年
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T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞、单核细胞、细胞因子和趋化因子水平的变化
大体时间：基线长达 28 天
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这些水平和相对于基线的变化将通过简单的汇总统计按剂量水平进行总结：平均值（可能在转换后）或中位数、范围和标准差（如果数字和分布允许）。
散点图将用于探索剂量和天数与经历的毒性之间可能的关联（反映在经历的最大毒性等级、感染或血小板恢复中）。
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基线长达 28 天
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HACA（或其他基因型）水平和肿瘤反应的变化
大体时间：长达 3 年的基线
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这些水平和相对于基线的变化将通过简单的汇总统计按剂量水平进行总结：平均值（可能在转换后）或中位数、范围和标准差（如果数字和分布允许）。
散点图将用于探索剂量和天数与经历的毒性之间可能的关联（反映在经历的最大毒性等级、感染或血小板恢复中）。
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长达 3 年的基线
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来那度胺的药代动力学测定
大体时间：基线，第 1 疗程最后一剂来那度胺后 60 分钟和 90 分钟，第 2、6、24 小时和第 7 天和第 22 天
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这些将通过简单的汇总统计数据按剂量水平进行汇总：平均值（可能在转换后）或中位数、范围和标准差（如果数字和分布允许）。
散点图将用于探索剂量与药代动力学参数估计值之间以及药代动力学测定与经历的毒性之间的可能关联（反映在经历的最大毒性等级或临床测量中）。
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基线，第 1 疗程最后一剂来那度胺后 60 分钟和 90 分钟，第 2、6、24 小时和第 7 天和第 22 天
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TaqMan 低密度阵列 (TLDA) 分数的变化
大体时间：长达 3 年的基线
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将使用标准描述性摘要和散点图。
TLDA 评分的变化与总体肿瘤反应之间的关联也将以图形和定量方式进行总结。
TLDA 评分在治疗过程中的变化（相对于基线）将按剂量水平和疗程绘制和总结。
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长达 3 年的基线
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总体反应
大体时间：长达 3 年
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TLDA 评分的变化与总体肿瘤反应之间的关联将以图形和定量方式进行总结。
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长达 3 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Araz Marachelian、New Approaches to Neuroblastoma Treatment (NANT)
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年2月4日
初级完成 (实际的)
2018年9月14日
研究完成 (估计的)
2027年3月3日
研究注册日期
首次提交
2012年10月18日
首先提交符合 QC 标准的
2012年10月18日
首次发布 (估计的)
2012年10月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年9月4日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年9月3日
最后验证
2026年9月1日
更多信息
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其他研究编号
- NCI-2012-02011 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P01CA081403 (美国 NIH 拨款/合同)
- CDR0000741991
- N2011-04
- NANT 11-04
- NANT N2011-04 (其他标识符：CTEP)
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.