Lenalidomida y dinutuximab con o sin isotretinoína en el tratamiento de pacientes más jóvenes con neuroblastoma refractario o recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias
• Los pacientes deben tener un neuroblastoma de alto riesgo.

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes:

  • Enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento antes de la inscripción, independientemente de la respuesta a la terapia de primera línea
  • Enfermedad refractaria: sitios persistentes de la enfermedad (después de una respuesta parcial a la terapia de primera línea, después de un mínimo de 4 ciclos de terapia de inducción) Y el paciente nunca ha tenido una recaída/progresión
  • Enfermedad persistente: enfermedad persistente después de lograr al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea después de un mínimo de 4 ciclos de terapia de inducción y el paciente nunca ha tenido una recaída/progresión

• Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes (las lesiones pueden haber recibido radioterapia previa siempre que cumplan con los demás criterios que se enumeran a continuación):

  • Enfermedad ósea

    • Al menos un sitio óseo ávido de metayodobencilguanidina (MIBG) o captación difusa de MIBG

      • Para enfermedad recurrente/progresiva o refractaria, no se requiere biopsia independientemente del número de lesiones ávidas de MIBG
      • Para la enfermedad persistente, si el paciente tiene solo 1 o 2 lesiones ávidas de MIBG O una puntuación de Curie de 1-2, entonces la confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio presente en el momento de la inscripción (médula ósea, hueso o tejido blando) debe obtenerse en cualquier momento antes de la inscripción y dos semanas después de la terapia anterior más reciente; si un paciente tiene 3 o más lesiones ávidas de MIBG O una puntuación Curie de >= 3, entonces no se requiere biopsia para la elegibilidad
    • Si se sabe que un tumor no es ávido de MIBG, entonces un paciente debe tener al menos un sitio óseo ávido de tomografía por emisión de positrones (PET) con fludesoxiglucosa (FDG) presente en el momento de la inscripción con confirmación de biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma obtenido en cualquier momento antes de la inscripción y dos semanas después de la terapia anterior más reciente
  • Cualquier cantidad de células tumorales de neuroblastoma en la médula ósea según la morfología de rutina (con o sin inmunocitoquímica) en al menos una muestra de aspirados y biopsias bilaterales

  • Al menos una lesión de tejidos blandos que cumpla con los criterios para una lesión OBJETIVO definida por:

    • TAMAÑO: la lesión se puede medir con precisión en al menos una dimensión con un diámetro mayor >= 10 mm, o para ganglios linfáticos >= 15 mm en el eje corto; las lesiones que cumplan con los criterios de tamaño se considerarán medibles

    • Además del tamaño, una lesión debe cumplir con UNO de los siguientes criterios:

      • MIBG ávido; solo para pacientes con enfermedad persistente: si un paciente tiene solo 1 o 2 lesiones ávidas de MIBG O una puntuación de Curie de 1-2, entonces la confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio presente en el momento de la inscripción (ya sea en la médula ósea (hueso y/o tejido blando) debe obtenerse en cualquier momento antes de la inscripción y al menos dos semanas después de la terapia anterior más reciente; si un paciente tiene 3 o más lesiones ávidas de MIBG O una puntuación Curie de >= 3, entonces no se requiere biopsia para la elegibilidad
      • FDG-PET ávido (solo si se sabe que el tumor no es ávido de MIBG); estos pacientes deben haber tenido una biopsia que confirme el neuroblastoma y/o el ganglioneuroblastoma en al menos un sitio ávido de FDG-PET presente en el momento de la inscripción realizada antes de la inscripción y al menos dos semanas después de la terapia anterior más reciente
      • Lesión no ávida (tanto MIBG como FDG-PET no ávidos); estos pacientes deben haber tenido una biopsia que confirme el neuroblastoma y/o el ganglioneuroblastoma en al menos una lesión no ávida presente en el momento de la inscripción realizada antes de la inscripción y al menos dos semanas después de la terapia anterior más reciente
• Los pacientes con enfermedad progresiva previa que no cumplan con los criterios anteriores son elegibles siempre que no hayan estado fuera del tratamiento durante > 3 meses antes de la inscripción en NANT 2011-04
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 6 semanas.
• Puntuación de Lansky (=< 16 años) o Karnofsky (> 16 años) de al menos 50
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de la inscripción en el estudio.

• Los pacientes no deben haber recibido las terapias indicadas a continuación durante el período de tiempo especificado antes del primer día de administración de la terapia de protocolo en este estudio.

  • Quimioterapia mielosupresora: debe haber recibido la última dosis al menos 2 semanas antes de la terapia del protocolo; esto incluye agentes citotóxicos administrados en un régimen metronómico de dosis baja
  • Biológico (agente antineoplásico) (incluye retinoides): debe haber recibido la última dosis al menos 7 días antes de la terapia del protocolo
  • Anticuerpos monoclonales: debe haber recibido la última dosis al menos 7 días o 3 semividas, lo que sea más largo, antes de la terapia del protocolo

• Radiación:

  • Los pacientes no deben haber recibido radiación (puerto pequeño) durante un mínimo de dos semanas antes de la terapia del protocolo.
  • A excepción de los pacientes con antecedentes de enfermedad progresiva, los pacientes cuyo único sitio de la enfermedad se haya irradiado son elegibles si al menos una lesión cumple con al menos uno de los criterios enumerados en los sitios de la enfermedad anteriores.
  • Se requiere un mínimo de 12 semanas antes del inicio de la terapia del protocolo después de la radioterapia de campo grande (es decir, irradiación corporal total, craneoespinal, abdomen total, pulmón total, > 50 % de espacio medular)
  • Debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas antes del inicio de la terapia de protocolo para otra radiación sustancial de la médula ósea.

• Trasplante de células madre (SCT):

  • Los pacientes son elegibles 6 semanas después de la fecha de la infusión de células madre autólogas después de la terapia mieloablativa (programada desde el primer día de la terapia del protocolo)
  • Los pacientes no son elegibles después de un trasplante alogénico de células madre
  • Los pacientes que han recibido una infusión de células madre autólogas para apoyar una terapia no mieloablativa (como 131 yodo [I]-MIBG) son elegibles en cualquier momento siempre que cumplan con los demás criterios de elegibilidad
• Debe haber transcurrido un mínimo de 6 semanas después de la terapia con 131I-MIBG antes del inicio de la terapia del protocolo.

• Tratamiento previo con anticuerpos antidisialogangliósido (GD2), isotretinoína o lenalidomida:

  • Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos anti-GD2 son elegibles si no tuvieron una recaída/progresión del tumor mientras recibían esta terapia.
  • Los pacientes que han recibido isotretinoína o lenalidomida son elegibles, pero no si han recibido los dos agentes de forma concomitante.
• Todas las citoquinas o factores de crecimiento hematopoyético deben suspenderse un mínimo de 7 días antes de la terapia del protocolo.
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente anticancerígeno o radioterapia al momento de ingresar al estudio o durante el mismo.
• Recuento absoluto de fagocitos (APC = neutrófilos y monocitos): >= 1000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos: >= 750/mm^3
• Recuento de plaquetas: >= 50 000/mm^3, transfusión independiente (sin transfusiones de plaquetas en 1 semana)
• Hemoglobina >= 8.0 (puede transfundirse)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios de función hematológica; los pacientes con enfermedad de la médula no son evaluables para toxicidad hematológica

• Creatinina sérica ajustada por edad =< 1,5 x normal para la edad o aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 cc/min/1,73 m ^ 2

  • De 1 mes a < 6 meses: 0,4 mg/dl para hombres y 0,4 mg/dl para mujeres
  • De 6 meses a < 1 año: 0,5 mg/dL para hombres y 0,5 mg/dL para mujeres
  • De 1 a < 2 años: 0,6 mg/dL para hombres y 0,6 mg/dL para mujeres
  • Edad de 2 a < 6 años: 0,8 mg/dL para hombres y 0,8 mg/dL para mujeres
  • De 6 a < 10 años: 1,0 mg/dL para hombres y 1,0 mg/dL para mujeres
  • De 10 a < 13 años: 1,2 mg/dL para hombres y 1,2 mg/dL para mujeres
  • De 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL para hombres y 1,4 mg/dL para mujeres
  • Edad >= 16 años: 1,7 mg/dL para hombres y 1,4 mg/dL para mujeres
• =< hematuria de grado 2 (criterios aplicables solo para niveles de dosis que incluyen isotretinoína) y =< proteinuria de grado 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal para la edad
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 y transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 3 veces el límite superior de lo normal (tenga en cuenta que para ALT, el límite superior de normal se define como 45 U/L)
• Síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), si está presente, debe ser estable o mejorar clínicamente

• Función cardíaca:

  • Fracción de eyección normal (>= 55 %) documentada por ecocardiograma o evaluación de exploración de adquisición multigatillada (MUGA, por sus siglas en inglés) con radionúclidos; O
  • Acortamiento fraccionario normal (>= 27%) documentado por ecocardiograma
• Sin disnea de reposo
• Triglicéridos séricos = < 300 mg/dL (aplicable solo para niveles de dosis que incluyen isotretinoína) (tenga en cuenta que se puede obtener un valor de triglicéridos sin ayuno; si es > 300 mg/dL, se debe obtener un valor de triglicéridos en ayunas y el paciente será elegible si el nivel en ayunas es =< 300 mg/dL)
• =< hipercalcemia de grado 2 (aplicable solo para niveles de dosis que incluyen ácido retinoico cis [AR])
• Toxicidad cutánea =< grado 1
• Todas las mujeres posmenárquicas deben tener gonadotropina coriónica humana (HCG) beta negativa; los hombres y las mujeres en edad reproductiva y en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras dure su participación; las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores a la prescripción de lenalidomida para el ciclo 1 y deben comprometerse a la abstinencia continua de relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de que comience a tomar lenalidomida; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa
• Los pacientes con otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.

Criterio de exclusión:

• La b-HCG sérica cuantitativa debe ser negativa en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz; las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio
• Las mujeres que amamantan no son elegibles
• Se excluyen los pacientes que tienen una infección activa o no controlada.
• Los pacientes con alergia a los parabenos no pueden tomar preparaciones de isotretinoína que contengan este compuesto (es decir, Accutane, Sotret) pero son elegibles si pueden tomar una preparación alternativa sin parabenos; (aplicable solo para la entrada en los niveles de dosis que reciben isotretinoína)
• Pacientes con antecedentes personales de trombosis venosa o arterial antes de los 40 años, a menos que estén asociados a una vía central.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis previas en el sistema nervioso central (SNC) o lesiones craneales con extensión intracraneal deberán someterse a una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza al ingresar al estudio que demuestre que no hay metástasis activas en el SNC; los pacientes con metástasis en el cráneo con masas de tejidos blandos intracraneales asociadas seguirán siendo elegibles
• Incapacidad para tragar las cápsulas de lenalidomida enteras; las cápsulas de 13-isotretinoína pueden abrirse
• El paciente rechaza la participación en NANT 2004-05; a menos que la institución haya recibido una exención especial de la inscripción obligatoria en NANT 2004-05 por parte del Centro de operaciones de NANT