Lenalidomid a dinutuximab s isotretinoinem nebo bez něj v léčbě mladších pacientů s refrakterním nebo recidivujícím neuroblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu buď histologickým ověřením neuroblastomu a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči
• Pacienti musí mít vysoce rizikový neuroblastom

• Pacienti musí mít alespoň JEDEN z následujících:

  • Recidivující/progresivní onemocnění kdykoli před zařazením do studie – bez ohledu na odpověď na frontline terapii
  • Refrakterní onemocnění: přetrvávající místa onemocnění (po méně než částečné odpovědi na frontline terapii, po minimálně 4 cyklech indukční terapie) A pacient nikdy neměl relaps/progresi
  • Perzistující onemocnění: přetrvávající onemocnění po dosažení alespoň částečné odpovědi na frontline terapii po minimálně 4 cyklech indukční terapie a pacient nikdy neměl relaps/progresi

• Pacienti musí mít alespoň JEDNO z následujících (léze mohou být předtím léčeny ozařováním, pokud splňují další kritéria uvedená níže):

  • Onemocnění kostí

    • Alespoň jedno místo v kosti avidní metajodbenzylguanidin (MIBG) nebo difúzní příjem MIBG

      • U recidivujícího/progresivního nebo refrakterního onemocnění není vyžadována biopsie bez ohledu na počet MIBG avidních lézí
      • U perzistujícího onemocnění, pokud má pacient pouze 1 nebo 2 MIBG avidní léze NEBO Curieovo skóre 1-2, pak biopsie potvrdí neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom alespoň v jednom místě přítomném v době zařazení (kostní dřeň, kost nebo měkké tkáně) je nutné získat kdykoli před zařazením a dva týdny po poslední předchozí terapii; pokud má pacient 3 nebo více MIBG avidních lézí NEBO Curieovo skóre >= 3, není pro způsobilost nutná žádná biopsie
    • Pokud je známo, že nádor je MIBG neavidní, musí mít pacient v době zařazení do studie alespoň jedno avidní kostní místo s fludeoxyglukózou (FDG)-pozitronovou emisní tomografií (PET) s bioptickým potvrzením neuroblastomu a/nebo ganglioneuroblastomu. kdykoli před zařazením do studie a dva týdny po poslední předchozí léčbě
  • Jakékoli množství nádorových buněk neuroblastomu v kostní dřeni na základě rutinní morfologie (s imunocytochemií nebo bez ní) v alespoň jednom vzorku z bilaterálních aspirátů a biopsií

  • Alespoň jedna léze měkkých tkání, která splňuje kritéria pro CÍLOVOU lézi definovanou:

    • VELIKOST: Léze může být přesně změřena alespoň v jednom rozměru s nejdelším průměrem >= 10 mm, nebo pro lymfatické uzliny >= 15 mm na krátké ose; léze splňující kritéria velikosti budou považovány za měřitelné

    • Kromě velikosti musí léze splňovat JEDNO z následujících kritérií:

      • MIBG vášnivý; pouze pro pacienty s přetrvávajícím onemocněním: pokud má pacient pouze 1 nebo 2 MIBG avidní léze NEBO Curieovo skóre 1-2, pak biopsie potvrdí neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom alespoň v jednom místě přítomném v době zařazení (buď kostní dřeň kost a/nebo měkká tkáň) je nutné získat kdykoli před zařazením a alespoň dva týdny po poslední předchozí terapii; pokud má pacient 3 nebo více MIBG avidních lézí NEBO Curieovo skóre >= 3, není pro způsobilost nutná žádná biopsie
      • FDG-PET avidní (pouze pokud je o nádoru známo, že je MIBG neavidní); tito pacienti museli mít biopsii potvrzující neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom v alespoň jednom FDG-PET avidním místě přítomném v době zařazení provedené před zařazením a alespoň dva týdny po poslední předchozí léčbě
      • Neavidní léze (neavidní MIBG i FDG-PET); tito pacienti museli mít biopsii potvrzující neuroblastom a/nebo ganglioneuroblastom v alespoň jedné neavidní lézi přítomné v době zařazení provedené před zařazením a alespoň dva týdny po poslední předchozí léčbě
• Pacienti s předchozím progresivním onemocněním, kteří nesplňují výše uvedená kritéria, jsou způsobilí, pokud nebyli bez léčby déle než 3 měsíce před zařazením do NANT 2011-04
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 6 týdnů
• Lansky (=< 16 let) nebo Karnofsky (> 16 let) skóre alespoň 50
• Pacienti se musí před zařazením do studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie

• Pacienti nesmějí dostávat níže uvedené terapie po specifikované časové období před prvním dnem podávání protokolární terapie v této studii

  • Myelosupresivní chemoterapie: musí dostat poslední dávku alespoň 2 týdny před protokolární terapií; to zahrnuje cytotoxické látky podávané v nízkodávkovém metronomickém režimu
  • Biologická (antineoplastická látka) (zahrnuje retinoidy): musí být podána poslední dávka nejméně 7 dní před protokolární terapií
  • Monoklonální protilátky: musí dostat poslední dávku alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší, před protokolární terapií

• Záření:

  • Pacienti nesmí být ozařováni (malý port) minimálně dva týdny před protokolární terapií
  • S výjimkou pacientů s progresivním onemocněním v anamnéze jsou způsobilí pacienti, jejichž jediné místo (místa) onemocnění bylo ozářeno, pokud alespoň jedna léze splňuje alespoň jedno z kritérií uvedených v místě onemocnění výše
  • Minimálně 12 týdnů před zahájením protokolární terapie je vyžadováno po rozsáhlé radiační terapii (tj. ozařování celého těla, kraniospinální, celé břicho, celé plíce, > 50 % prostoru dřeně)
  • Před zahájením protokolární terapie pro jiné podstatné ozařování kostní dřeně musí uplynout minimálně 6 týdnů

• Transplantace kmenových buněk (SCT):

  • Pacienti jsou způsobilí 6 týdnů po datu infuze autologních kmenových buněk po myeloablativní terapii (načasováno od prvního dne protokolární terapie)
  • Pacienti nejsou způsobilí po alogenní transplantaci kmenových buněk
  • Pacienti, kteří dostali infuzi autologních kmenových buněk na podporu nemyeloablativní terapie (jako je 131 jod [I]-MIBG), jsou způsobilí kdykoli, pokud splňují ostatní kritéria způsobilosti.
• Po terapii 131I-MIBG musí před zahájením protokolární terapie uplynout minimálně 6 týdnů

• Předchozí léčba anti-disialogangliosidovými (GD2) protilátkami, isotretinoinem nebo lenalidomidem:

  • Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkami proti GD2, jsou způsobilí, pokud během léčby touto léčbou nedošlo k relapsu/progresi nádoru
  • Pacienti, kteří dostávali buď isotretinoin nebo lenalidomid, jsou způsobilí, ale ne, pokud dostávali tyto dvě látky současně
• Všechny cytokiny nebo hematopoetické růstové faktory musí být vysazeny minimálně 7 dní před protokolární terapií
• Pacienti nesmí v době vstupu do studie nebo během studie dostávat žádná jiná protirakovinná činidla nebo radioterapii
• Absolutní počet fagocytů (APC = neutrofily a monocyty): >= 1000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů: >= 750/mm^3
• Počet krevních destiček: >= 50 000/mm^3, nezávislý na transfuzi (žádné transfuze krevních destiček do 1 týdne)
• Hemoglobin >= 8,0 (může podat transfuzi)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii, pokud splňují kritéria hematologické funkce; u pacientů s onemocněním kostní dřeně nelze hodnotit hematologickou toxicitu

• Sérový kreatinin přizpůsobený věku =< 1,5 x normální pro věk nebo clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 cc/min/1,73 m^2

  • Věk 1 měsíc až < 6 měsíců: 0,4 mg/dl pro muže a 0,4 mg/dl pro ženy
  • Věk 6 měsíců až < 1 rok: 0,5 mg/dl pro muže a 0,5 mg/dl pro ženy
  • Věk 1 až < 2 roky: 0,6 mg/dl pro muže a 0,6 mg/dl pro ženy
  • Věk 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl pro muže a 0,8 mg/dl pro ženy
  • Věk 6 až < 10 let: 1,0 mg/dl pro muže a 1,0 mg/dl pro ženy
  • Věk 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl pro muže a 1,2 mg/dl pro ženy
  • Věk 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy
  • Věk >= 16 let: 1,7 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy
• =< hematurie 2. stupně (kritéria použitelná pouze pro úrovně dávek, které zahrnují isotretinoin) a =< proteinurie 2. stupně
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 135 a sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) =< 3 x horní hranice normálu (všimněte si, že pro ALT je horní hranice normální je definováno jako 45 U/L)
• Syndrom sinusoidální obstrukce (SOS), pokud je přítomen, musí být stabilní nebo se klinicky zlepšovat

• Srdeční funkce:

  • Normální ejekční frakce (>= 55 %) dokumentovaná buď echokardiogramem nebo vyhodnocením radionuklidového multigated skenování (MUGA); NEBO
  • Normální frakční zkrácení (>= 27 %) dokumentované echokardiogramem
• Žádná dušnost v klidu
• Sérový triglycerid =< 300 mg/dl (platí pouze pro úrovně dávek, které zahrnují isotretinoin) (všimněte si, že lze získat hodnotu triglyceridů mimo lačno, pokud je > 300 mg/dl, pak by měl být získán triglycerid nalačno a pacient bude mít způsobilé, pokud je hladina nalačno =< 300 mg/dl)
• =< hyperkalcémie 2. stupně (platí pouze pro úrovně dávek, které zahrnují kyselinu cis retinovou [RA])
• Toxicita pro kůži =< stupeň 1
• Všechny postmenarchální ženy musí mít negativní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG); muži a ženy v reprodukčním věku a ve fertilním věku musí po dobu své účasti používat účinnou antikoncepci; ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10-14 dnů a znovu během 24 hodin před předepsáním lenalidomidu pro cyklus 1 a musí se buď zavázat pokračovat v abstinenci od heterosexuálního styku nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat lenalidomid; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii
• Pacienti s jinými přetrvávajícími vážnými zdravotními problémy musí být před registrací schváleni vedoucím studie

Kritéria vyloučení:

• Kvantitativní sérové ​​b-HCG musí být negativní u dívek, které jsou po menarchátu; muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody; těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie
• Kojící ženy nemají nárok
• Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí jsou vyloučeni
• Pacienti s alergií na parabeny nemohou užívat isotretinoinové přípravky obsahující tuto sloučeninu (tj. Accutane, Sotret), ale jsou způsobilí, pokud mohou užívat alternativní přípravek bez parabenu; (platí pouze pro vstup na úrovně dávek při podávání isotretinoinu)
• Pacienti s anamnézou žilní nebo arteriální trombózy osobně před dosažením věku 40 let, pokud není spojena s centrální linií
• Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo lézí lebky s intrakraniálním rozšířením budou muset mít při vstupu do studie počítačovou tomografii hlavy (CT) nebo magnetickou rezonanci (MRI), která neprokáže žádné aktivní metastázy do CNS; pacienti s metastázami v lebce s přidruženými intrakraniálními masami měkkých tkání zůstanou způsobilí
• Neschopnost spolknout celé tobolky lenalidomidu; tobolky 13-isotretinoinu lze otevřít
• Pacient odmítá účast v NANT 2004-05; pokud instituci operační centrum NANT neudělilo zvláštní výjimku z povinného zápisu na NANT 2004-05