Lenalidomid i Dinutuksymab z izotretynoiną lub bez w leczeniu młodszych pacjentów z opornym na leczenie lub nawracającym nerwiakiem niedojrzałym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu
• Pacjenci muszą mieć nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka

• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych:

  • Nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie przed włączeniem do badania – niezależnie od odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu
  • Choroba oporna na leczenie: utrzymujące się ogniska choroby (po mniej niż częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu, po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej) ORAZ pacjent nigdy nie miał nawrotu/progresji
  • Choroba przetrwała: choroba utrzymująca się po uzyskaniu przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu po minimum 4 cyklach terapii indukcyjnej i u pacjenta nigdy nie wystąpił nawrót/progresja

• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych (zmiany mogły być poddane wcześniejszej radioterapii, o ile spełniają inne kryteria wymienione poniżej):

  • Choroba kości

    • Co najmniej jedno miejsce metajodobenzyloguanidyny (MIBG) avid w kości lub rozproszony wychwyt MIBG

      • W przypadku choroby nawracającej/postępującej lub opornej na leczenie biopsja nie jest wymagana, niezależnie od liczby zmian awidnych MIBG
      • W przypadku choroby przewlekłej, jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 zmiany zapalne MIBG LUB wynik Curie 1-2, wówczas należy potwierdzić biopsję nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma w co najmniej jednym miejscu obecnym w momencie włączenia (szpik kostny, kość lub tkanek miękkich) należy uzyskać w dowolnym punkcie czasowym przed włączeniem do badania i dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii; jeśli pacjent ma 3 lub więcej zmian typu avid MIBG LUB wynik w skali Curie >= 3, wówczas biopsja nie jest wymagana do zakwalifikowania
    • Jeśli wiadomo, że guz nie wykazuje skłonności do MIBG, wówczas pacjent musi mieć co najmniej jedno miejsce w kości z tendencją do pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z fludeoksyglukozą (FDG) w momencie włączenia do badania, z potwierdzeniem biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego uzyskanego w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii
  • Dowolna ilość komórek guza nerwiaka niedojrzałego w szpiku kostnym na podstawie rutynowej morfologii (z lub bez immunocytochemii) w co najmniej jednej próbce z obustronnych aspiratów i biopsji

  • Co najmniej jedna zmiana tkanki miękkiej, która spełnia kryteria zmiany DOCELOWEJ zgodnie z definicją:

    • ROZMIAR: Zmiana może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze o najdłuższej średnicy >= 10 mm lub dla węzłów chłonnych >= 15 mm na krótkiej osi; zmiany spełniające kryteria wielkości zostaną uznane za mierzalne

    • Oprócz rozmiaru zmiana musi spełniać JEDNO z następujących kryteriów:

      • zapalony MIBG; tylko dla pacjentów z chorobą przewlekłą: jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 zmiany zapalne MIBG LUB wynik Curie 1-2, wówczas potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma w co najmniej jednym miejscu obecnym w momencie włączenia (albo szpik kostny kości i/lub tkanek miękkich) należy uzyskać w dowolnym punkcie czasowym przed włączeniem do badania i co najmniej dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii; jeśli pacjent ma 3 lub więcej zmian typu avid MIBG LUB wynik w skali Curie >= 3, wówczas biopsja nie jest wymagana do zakwalifikowania
      • FDG-PET avid (tylko jeśli wiadomo, że guz nie jest avidem MIBG); ci pacjenci musieli mieć biopsję potwierdzającą nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka niedojrzałego w co najmniej jednym miejscu z avid FDG-PET obecnym w momencie włączenia, wykonaną przed włączeniem i co najmniej dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii
      • Nie-avidowa zmiana (zarówno MIBG, jak i FDG-PET non-avid); ci pacjenci musieli mieć biopsję potwierdzającą nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka niedojrzałego w co najmniej jednej zmianie obecnej w momencie włączenia do badania, wykonaną przed włączeniem do badania i co najmniej dwa tygodnie po ostatniej wcześniejszej terapii
• Pacjenci z chorobą postępującą w przeszłości, którzy nie spełniają powyższych kryteriów, kwalifikują się, o ile nie zaprzestali leczenia przez > 3 miesiące przed włączeniem do NANT 2011-04
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 6 tygodni
• Lansky (=< 16 lat) lub Karnofsky (> 16 lat) wynik co najmniej 50
• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii

• Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii wskazanych poniżej przez określony czas przed pierwszym dniem podawania terapii zgodnej z protokołem tego badania

  • Chemioterapia mielosupresyjna: ostatnią dawkę należy otrzymać co najmniej 2 tygodnie przed protokołem terapii; obejmuje to środki cytotoksyczne podawane w schemacie metronomicznym w małych dawkach
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy) (w tym retinoidy): ostatnią dawkę należy przyjąć co najmniej 7 dni przed protokołem terapii
  • Przeciwciała monoklonalne: muszą otrzymać ostatnią dawkę co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem

• Promieniowanie:

  • Pacjenci nie mogą otrzymywać promieniowania (mały port) przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
  • Z wyjątkiem pacjentów z chorobą postępującą w wywiadzie, pacjenci, u których napromieniono jedyne miejsce choroby, kwalifikują się, jeśli co najmniej jedna zmiana spełnia co najmniej jedno z kryteriów wymienionych w miejscach choroby powyżej
  • Wymagane jest co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia protokołem po radioterapii dużego pola (tj. napromienianie całego ciała, czaszkowo-rdzeniowego, całego brzucha, całego płuca, > 50% szpiku kostnego)
  • Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem w przypadku innych istotnych radioterapii szpiku kostnego

• Przeszczep komórek macierzystych (SCT):

  • Pacjenci kwalifikują się 6 tygodni po dacie wlewu autologicznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej (czas liczony od pierwszego dnia protokołu terapii)
  • Pacjenci nie kwalifikują się po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych
  • Pacjenci, którzy otrzymali autologiczny wlew komórek macierzystych w celu wsparcia terapii niemieloablacyjnej (takiej jak 131 jod [I]-MIBG) kwalifikują się w dowolnym momencie, o ile spełniają inne kryteria kwalifikacyjne
• Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni od terapii 131I-MIBG przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem

• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-disialogangliozydowymi (GD2), izotretynoiną lub lenalidomidem:

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałami anty-GD2, kwalifikują się, jeśli nie mieli nawrotu/progresji nowotworu podczas otrzymywania tej terapii
  • Pacjenci, którzy otrzymywali izotretynoinę lub lenalidomid, kwalifikują się, ale nie, jeśli otrzymywali jednocześnie te dwa leki
• Wszystkie cytokiny lub hematopoetyczne czynniki wzrostu należy odstawić co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych ani radioterapii w momencie rozpoczęcia badania lub w trakcie badania
• Bezwzględna liczba fagocytów (APC = neutrofile i monocyty): >= 1000/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofili: >= 750/mm^3
• Liczba płytek krwi: >= 50 000/mm^3, niezależna od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia)
• Hemoglobina >= 8,0 (można przetaczać)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, o ile spełniają kryteria funkcji hematologicznej; pacjentów z chorobą szpiku nie można ocenić pod kątem toksyczności hematologicznej

• Stężenie kreatyniny w surowicy dostosowane do wieku =< 1,5 x normy dla wieku lub klirensu kreatyniny lub wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 cm3/min/1,73 m^2

  • Wiek od 1 miesiąca do < 6 miesięcy: 0,4 mg/dl dla mężczyzn i 0,4 mg/dl dla kobiet
  • Wiek od 6 miesięcy do < 1 roku: 0,5 mg/dl dla mężczyzn i 0,5 mg/dl dla kobiet
  • Wiek od 1 do < 2 lat: 0,6 mg/dl dla mężczyzn i 0,6 mg/dl dla kobiet
  • Wiek od 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl dla mężczyzn i 0,8 mg/dl dla kobiet
  • Wiek od 6 do < 10 lat: 1,0 mg/dl dla mężczyzn i 1,0 mg/dl dla kobiet
  • Wiek od 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl dla mężczyzn i 1,2 mg/dl dla kobiet
  • Wiek od 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 mg/dl dla kobiet
  • Wiek >= 16 lat: 1,7 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 mg/dl dla kobiet
• =< krwiomocz 2. stopnia (kryteria odnoszące się tylko do poziomów dawek zawierających izotretynoinę) i =< białkomocz 2. stopnia
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 i transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) =< 3 x górna granica normy (należy pamiętać, że dla AlAT górna granica norma jest zdefiniowana jako 45 U/L)
• Sinusoidalny zespół niedrożności (SOS), jeśli występuje, musi być stabilny lub poprawiać się klinicznie

• Czynność serca:

  • Normalna frakcja wyrzutowa (>= 55%) udokumentowana przez echokardiogram lub ocenę wielobramkowej akwizycji radionuklidów (MUGA); LUB
  • Normalne ułamkowe skrócenie (>= 27%) udokumentowane przez echokardiogram
• Brak duszności w spoczynku
• Stężenie triglicerydów w surowicy =< 300 mg/dl (dotyczy tylko poziomów dawek zawierających izotretynoinę) (należy pamiętać, że można uzyskać stężenie triglicerydów na czczo, jeśli wynosi ono > 300 mg/dl, należy oznaczyć stężenie triglicerydów na czczo i pacjent będzie kwalifikuje się, jeśli poziom na czczo wynosi =< 300 mg/dl)
• =< hiperkalcemia stopnia 2 (dotyczy tylko poziomów dawek zawierających kwas cis-retinowy [RA])
• Toksyczność skórna =< stopień 1
• Wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemną beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG); mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i mogący zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania uczestnictwa; kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10-14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed przepisaniem lenalidomidu na cykl 1 i muszą zobowiązać się do kontynuowania abstynencji od współżycia heteroseksualnego lub rozpocząć DWIE dopuszczalne metody kontroli urodzeń, jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania lenalidomidu; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię
• Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją

Kryteria wyłączenia:

• Ilościowe oznaczenie b-HCG w surowicy musi być ujemne u dziewcząt po menarchii; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji; kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie będą objęte tym badaniem
• Kobiety karmiące piersią nie kwalifikują się
• Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją są wykluczeni
• Pacjenci z alergią na parabeny nie mogą przyjmować preparatów izotretynoiny zawierających ten związek (tj. Accutane, Sotret), ale kwalifikują się, jeśli mogą wziąć alternatywny preparat bez parabenów; (dotyczy tylko wejścia na poziomy dawek otrzymujących izotretynoinę)
• Pacjenci z historią zakrzepicy żylnej lub tętniczej osobiście przed 40 rokiem życia, chyba że jest to związane z wkłuciem centralnym
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie lub zmianami wewnątrzczaszkowymi w czaszce będą musieli mieć wykonane tomografię komputerową (CT) głowy lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) na początku badania, które nie wykaże aktywnych przerzutów do OUN; pacjenci z przerzutami do czaszki z towarzyszącymi masami tkanek miękkich wewnątrzczaszkowych nadal będą się kwalifikować
• Niemożność połknięcia kapsułek lenalidomidu w całości; Kapsułki 13-izotretynoiny można otwierać
• Pacjent odmawia udziału w NANT 2004-05; chyba że instytucja otrzymała specjalne zwolnienie z obowiązkowej rejestracji na NANT 2004-05 przez NANT Operations Center