Леналидомид и динутуксимаб с изотретиноином или без него при лечении молодых пациентов с рефрактерной или рецидивирующей нейробластомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь диагноз нейробластомы либо путем гистологической проверки нейробластомы и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.
• Пациенты должны иметь нейробластому высокого риска

• Пациенты должны иметь хотя бы ОДИН из следующих признаков:

  • Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание в любое время до включения в исследование — независимо от ответа на передовую терапию.
  • Рефрактерное заболевание: персистирующие очаги заболевания (после менее чем частичного ответа на передовую терапию, после минимум 4 циклов индукционной терапии) И у пациента никогда не было рецидива/прогрессирования
  • Персистирующее заболевание: персистирующее заболевание после достижения хотя бы частичного ответа на передовую терапию после как минимум 4 циклов индукционной терапии, и у пациента никогда не было рецидива/прогрессирования

• Пациенты должны иметь как минимум ОДИН из следующих признаков (поражения могут подвергаться предшествующей лучевой терапии, если они соответствуют другим критериям, перечисленным ниже):

  • Болезнь костей

    • По крайней мере, один участок костной ткани, поглощающий метайодобензилгуанидин (MIBG), или диффузное поглощение MIBG

      • При рецидивирующем/прогрессирующем или рефрактерном заболевании биопсия не требуется, независимо от количества MIBG-активных поражений.
      • Для персистирующего заболевания, если у пациента есть только 1 или 2 MIBG-авидных очага ИЛИ оценка Кюри 1-2, тогда биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном участке, присутствующем на момент включения (костный мозг, кость или мягкие ткани) необходимо получить в любой момент времени до регистрации и через две недели после самой последней предшествующей терапии; если у пациента есть 3 или более MIBG-активных очагов ИЛИ оценка по шкале Кюри >= 3, то биопсия не требуется для включения в исследование.
    • Если известно, что опухоль не является MIBG-неавидной, то пациент должен иметь по крайней мере один участок кости с флудеоксиглюкозой (ФДГ)-позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) на момент включения в исследование с подтверждением биопсии нейробластомы и/или ганглионейробластомы. в любое время до регистрации и через две недели после последней предшествующей терапии
  • Любое количество опухолевых клеток нейробластомы в костном мозге на основании рутинной морфологии (с иммуноцитохимией или без нее) по крайней мере в одном образце из двусторонних аспиратов и биопсий

  • По крайней мере, одно поражение мягких тканей, которое соответствует критериям ЦЕЛЕВОГО поражения, как определено следующим образом:

    • РАЗМЕР: поражение может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром >= 10 мм или для лимфатических узлов >= 15 мм по короткой оси; поражения, соответствующие критериям размера, будут считаться измеримыми

    • В дополнение к размеру поражение должно соответствовать ОДНОМУ из следующих критериев:

      • MIBG заядлый; только для пациентов с персистирующим заболеванием: если у пациента есть только 1 или 2 MIBG-авидных очага ИЛИ балл Кюри 1-2, то биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном участке, имевшемся на момент включения (либо костный мозг , кость и/или мягкие ткани) необходимо получить в любой момент времени до регистрации и по крайней мере через две недели после самой последней предшествующей терапии; если у пациента есть 3 или более MIBG-активных очагов ИЛИ оценка по шкале Кюри >= 3, то биопсия не требуется для включения в исследование.
      • FDG-PET авидный (только если известно, что опухоль не является MIBG-авидной); у этих пациентов должна быть биопсия, подтверждающая нейробластому и/или ганглионейробластому, по крайней мере, в одном участке, активном ФДГ-ПЭТ, присутствующем на момент включения в исследование до включения в исследование и по крайней мере через две недели после самой последней предшествующей терапии.
      • Неавидное поражение (как MIBG, так и FDG-PET неавидное); у этих пациентов должна быть биопсия, подтверждающая нейробластому и/или ганглионейробластому, по крайней мере, в одном неавидном поражении, присутствующем на момент включения, сделанном до включения в исследование и по крайней мере через две недели после самой последней предшествующей терапии.
• Пациенты с предшествующим прогрессирующим заболеванием, которые не соответствуют указанным выше критериям, имеют право на участие, если они не прекращали лечение в течение > 3 месяцев до включения в NANT 2011-04.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель.
• Лански (=< 16 лет) или Карновски (> 16 лет) не менее 50 баллов
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в исследование.

• Пациенты не должны получать терапию, указанную ниже, в течение указанного периода времени до первого дня введения протокольной терапии в этом исследовании.

  • Миелосупрессивная химиотерапия: последняя доза должна быть получена не менее чем за 2 недели до терапии по протоколу; это включает цитотоксические агенты, назначаемые по метрономному режиму с низкими дозами.
  • Биологический (противоопухолевый агент) (включая ретиноиды): последняя доза должна быть получена не менее чем за 7 дней до протокольной терапии.
  • Моноклональные антитела: последняя доза должна быть получена не менее чем за 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала терапии по протоколу.

• Радиация:

  • Пациенты не должны получать облучение (малый порт) в течение как минимум двух недель до протокольной терапии.
  • За исключением пациентов с прогрессирующим заболеванием в анамнезе, пациенты, чье единственное место (я) заболевания подвергалось облучению, имеют право на участие, если хотя бы одно поражение соответствует хотя бы одному из критериев, перечисленных выше для мест заболевания.
  • Минимум за 12 недель до начала протокольной терапии требуется после лучевой терапии с большим полем (то есть облучение всего тела, краниоспинальное облучение, всей брюшной полости, всего легкого, > 50% пространства костного мозга)
  • До начала протокольной терапии для другого значительного облучения костного мозга должно пройти не менее 6 недель.

• Трансплантация стволовых клеток (SCT):

  • Пациенты имеют право на участие через 6 недель после даты инфузии аутологичных стволовых клеток после миелоаблативной терапии (отсчитывается от первого дня протокольной терапии).
  • Пациенты не подходят для посталлогенной трансплантации стволовых клеток.
  • Пациенты, которым была проведена инфузия аутологичных стволовых клеток для поддержки немиелоаблативной терапии (например, йод-131 [I]-MIBG), имеют право на участие в любое время, если они соответствуют другим критериям приемлемости.
• После терапии 131I-MIBG до начала терапии по протоколу должно пройти не менее 6 недель.

• Предыдущая терапия антителами против дисиалоганглиозидов (GD2), изотретиноином или леналидомидом:

  • Пациенты, которые ранее получали терапию антителами против GD2, имеют право на участие, если у них не было рецидива/прогрессирования опухоли во время получения этой терапии.
  • Пациенты, получавшие либо изотретиноин, либо леналидомид, имеют право на участие, но не в том случае, если они получали два препарата одновременно.
• Все цитокины или гемопоэтические факторы роста должны быть прекращены как минимум за 7 дней до начала терапии по протоколу.
• Пациенты не должны получать какие-либо другие противораковые препараты или лучевую терапию на момент включения в исследование или во время исследования.
• Абсолютное количество фагоцитов (APC = нейтрофилы и моноциты): >= 1000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов: >= 750/мм^3
• Количество тромбоцитов: >= 50 000/мм^3, независимо от переливаний (отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 1 недели)
• Гемоглобин >= 8,0 (можно переливать)
• Пациенты с известным метастатическим поражением костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют критериям гематологической функции; пациенты с заболеванием костного мозга не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности

• Скорректированный по возрасту креатинин сыворотки = < 1,5 x норма для возраста или клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > = 60 см3/мин/1,73 м^2

  • Возраст от 1 месяца до < 6 месяцев: 0,4 мг/дл для мужчин и 0,4 мг/дл для женщин.
  • Возраст от 6 месяцев до < 1 года: 0,5 мг/дл для мужчин и 0,5 мг/дл для женщин.
  • Возраст от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл для мужчин и 0,6 мг/дл для женщин.
  • Возраст от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл для мужчин и 0,8 мг/дл для женщин.
  • Возраст от 6 до < 10 лет: 1,0 мг/дл для мужчин и 1,0 мг/дл для женщин.
  • Возраст от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл для мужчин и 1,2 мг/дл для женщин.
  • Возраст от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл для мужчин и 1,4 мг/дл для женщин.
  • Возраст >= 16 лет: 1,7 мг/дл для мужчин и 1,4 мг/дл для женщин
• =< гематурия 2 степени (критерии применимы только для доз, включающих изотретиноин) и =< протеинурия 2 степени
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница возрастной нормы
• Глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 135 и сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 3 x верхний предел нормы (обратите внимание, что для ALT верхний предел норма определяется как 45 ЕД/л)
• Синусоидальный синдром обструкции (SOS), если он присутствует, должен быть стабильным или клинически улучшаться.

• Сердечная функция:

  • Нормальная фракция выброса (>= 55%), подтвержденная либо эхокардиограммой, либо оценкой радионуклидного многоканального сканирования (MUGA); ИЛИ
  • Нормальное фракционное укорочение (>= 27%), подтвержденное эхокардиограммой
• Отсутствие одышки в покое
• Триглицерид в сыворотке = < 300 мг/дл (применимо только для уровней доз, включающих изотретиноин) (обратите внимание, что значение триглицеридов может быть получено не натощак, если оно > 300 мг/дл, тогда следует получить триглицерид натощак, и пациенту будет приемлемо, если уровень натощак = < 300 мг/дл)
• =< гиперкальциемия 2 степени (применимо только для уровней доз, включающих цис-ретиноевую кислоту [RA])
• Кожная токсичность = < степень 1
• Все женщины после менархе должны иметь отрицательный бета-человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ); мужчины и женщины репродуктивного возраста и детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение всего срока своего участия; женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10-14 дней и еще раз в течение 24 часов до назначения леналидомида для цикла 1, и они должны либо продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов или начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до того, как она начнет принимать леналидомид; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия
• Пациенты с другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены исследовательским центром до регистрации.

Критерий исключения:

• Количественный анализ b-ХГЧ в сыворотке должен быть отрицательным у девочек в постменархальном периоде; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции; беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование
• Кормящие женщины не имеют права
• Исключаются пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией.
• Пациенты с аллергией на парабены не могут принимать препараты изотретиноина, содержащие это соединение (т.е. Accutane, Sotret), но имеют право, если они могут принимать альтернативный препарат без парабенов; (применимо только для ввода уровней доз, получающих изотретиноин)
• Пациенты с венозным или артериальным тромбозом в анамнезе лично в возрасте до 40 лет, если он не связан с центральной линией
• Пациенты с предшествующими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или поражениями черепа с внутричерепным распространением должны будут пройти компьютерную томографию (КТ) головы или магнитно-резонансную томографию (МРТ) при включении в исследование, демонстрирующее отсутствие активных метастазов в ЦНС; пациенты с метастазами в череп с ассоциированными внутричерепными образованиями мягких тканей останутся приемлемыми.
• Невозможность проглотить капсулы леналидомида целиком; капсулы 13-изотретиноина можно открывать
• Пациент отказывается от участия в NANT 2004-05; если учреждению не было предоставлено специальное освобождение от обязательной регистрации на NANT 2004-05 Операционным центром NANT