Lenalidomid und Dinutuximab mit oder ohne Isotretinoin bei der Behandlung jüngerer Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin
• Die Patienten müssen ein Hochrisiko-Neuroblastom haben

• Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben:

  • Rezidivierende/progressive Erkrankung zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einschreibung – unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie
  • Refraktäre Erkrankung: anhaltende Krankheitsherde (nach weniger als teilweisem Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, nach mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie) UND der Patient hatte nie einen Rückfall/Progression
  • Persistierende Erkrankung: Persistierende Erkrankung nach Erreichen mindestens eines teilweisen Ansprechens auf eine Erstlinientherapie nach mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie und Patient hatte nie einen Rückfall/Progression

• Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben (Läsionen können zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, solange sie die anderen unten aufgeführten Kriterien erfüllen):

  • Knochenkrankheit

    • Mindestens eine Metaiodbenzylguanidin (MIBG)-starke Knochenstelle oder diffuse MIBG-Aufnahme

      • Bei rezidivierender/progressiver oder refraktärer Erkrankung ist eine Biopsie nicht erforderlich, unabhängig von der Anzahl der MIBG-aviden Läsionen
      • Bei persistierender Erkrankung, wenn der Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von 1-2 hat, dann Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer Stelle, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war (Knochenmark, Knochen oder Weichgewebe) muss zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme und zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie erhalten werden; Wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von >= 3 hat, ist für die Eignung keine Biopsie erforderlich
    • Wenn bekannt ist, dass ein Tumor nicht MIBG-avid ist, muss ein Patient mindestens eine Fludeoxyglucose (FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-avid-Knochenstelle zum Zeitpunkt der Registrierung mit Biopsie-Bestätigung des Neuroblastoms und/oder erhaltenen Ganglioneuroblastoms aufweisen jederzeit vor der Einschreibung und zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie
  • Jede Menge an Neuroblastom-Tumorzellen im Knochenmark basierend auf Routinemorphologie (mit oder ohne Immunzytochemie) in mindestens einer Probe aus bilateralen Aspiraten und Biopsien

  • Mindestens eine Weichteilläsion, die die Kriterien für eine TARGET-Läsion erfüllt, wie definiert durch:

    • GRÖSSE: Die Läsion kann in mindestens einer Dimension mit einem längsten Durchmesser >= 10 mm oder für Lymphknoten >= 15 mm auf der kurzen Achse genau gemessen werden; Läsionen, die die Größenkriterien erfüllen, gelten als messbar

    • Zusätzlich zur Größe muss eine Läsion EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

      • MIBG-eifrig; Nur für Patienten mit persistierender Erkrankung: Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von 1-2 hat, dann Biopsie-Bestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer Stelle, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war (entweder Knochenmark , Knochen und/oder Weichgewebe) muss zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme und mindestens zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie erhalten werden; Wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen ODER einen Curie-Score von >= 3 hat, ist für die Eignung keine Biopsie erforderlich
      • FDG-PET avid (nur wenn bekannt ist, dass der Tumor nicht MIBG-avid ist); Bei diesen Patienten muss eine Biopsie durchgeführt worden sein, die Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom an mindestens einer FDG-PET-Avid-Stelle bestätigt, die zum Zeitpunkt der Einschreibung vor der Einschreibung und mindestens zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie vorhanden war
      • Nicht avide Läsion (sowohl MIBG als auch FDG-PET nicht avid); Bei diesen Patienten muss eine Biopsie durchgeführt worden sein, die ein Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom in mindestens einer nicht-aviden Läsion bestätigt, die zum Zeitpunkt der Einschreibung vor der Einschreibung und mindestens zwei Wochen nach der letzten vorherigen Therapie vorhanden war
• Patienten mit vorangegangener progressiver Erkrankung, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, sind teilnahmeberechtigt, solange sie vor der Aufnahme in NANT 2011-04 nicht mehr als 3 Monate ohne Behandlung waren
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 6 Wochen haben
• Lansky (=< 16 Jahre) oder Karnofsky (> 16 Jahre) Score von mindestens 50
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in die Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben

• Die Patienten dürfen die unten angegebenen Therapien für den angegebenen Zeitraum vor dem ersten Tag der Verabreichung der Protokolltherapie in dieser Studie nicht erhalten haben

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die letzte Dosis muss mindestens 2 Wochen vor der Protokolltherapie erhalten worden sein; dies schließt zytotoxische Mittel ein, die nach einem Metronom-Schema mit niedriger Dosis verabreicht werden
  • Biologikum (antineoplastischer Wirkstoff) (einschließlich Retinoide): Die letzte Dosis muss mindestens 7 Tage vor der Protokolltherapie erhalten worden sein
  • Monoklonale Antikörper: Die letzte Dosis muss mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Protokolltherapie erhalten haben

• Strahlung:

  • Die Patienten dürfen mindestens zwei Wochen vor der Protokolltherapie keine Bestrahlung (kleiner Port) erhalten haben
  • Mit Ausnahme von Patienten mit fortschreitender Erkrankung in der Anamnese sind Patienten, deren einzige(r) Krankheitsherd(e) bestrahlt wurde(n), geeignet, wenn mindestens eine Läsion mindestens eines der oben unter Krankheitsherde aufgeführten Kriterien erfüllt
  • Mindestens 12 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie ist nach einer Großfeld-Strahlentherapie erforderlich (d. h. Ganzkörperbestrahlung, kraniospinal, ganzer Bauch, gesamte Lunge, > 50 % Markraum).
  • Mindestens 6 Wochen müssen vor Beginn der Protokolltherapie für eine andere erhebliche Knochenmarksbestrahlung vergangen sein

• Stammzelltransplantation (SCT):

  • Patienten sind 6 Wochen nach dem Datum der autologen Stammzelleninfusion nach myeloablativer Therapie (zeitlich ab dem ersten Tag der Protokolltherapie) förderfähig.
  • Patienten sind nach einer allogenen Stammzelltransplantation nicht förderfähig
  • Patienten, die eine autologe Stammzellinfusion zur Unterstützung einer nicht-myeloablativen Therapie erhalten haben (z. B. 131-Jod [I]-MIBG), sind jederzeit förderfähig, solange sie die anderen Förderkriterien erfüllen
• Nach der 131I-MIBG-Therapie müssen vor Beginn der Protokolltherapie mindestens 6 Wochen vergangen sein

• Vorherige Anti-Disialogangliosid (GD2)-Antikörper, Isotretinoin oder Lenalidomid-Therapie:

  • Patienten, die zuvor eine Anti-GD2-Antikörpertherapie erhalten haben, sind geeignet, wenn sie während der Behandlung mit dieser Therapie keinen Tumorrückfall/-progression hatten
  • Patienten, die entweder Isotretinoin oder Lenalidomid erhalten haben, sind geeignet, jedoch nicht, wenn sie die beiden Wirkstoffe gleichzeitig erhalten haben
• Alle Zytokine oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren müssen mindestens 7 Tage vor der Protokolltherapie abgesetzt werden
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Studie keine anderen Antikrebsmittel oder Strahlentherapie erhalten
• Absolute Phagozytenzahl (APC = Neutrophile und Monozyten): >= 1000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl: >= 750/mm^3
• Thrombozytenzahl: >= 50.000/mm^3, transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 1 Woche)
• Hämoglobin >= 8,0 (kann transfundiert werden)
• Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung sind für die Studie geeignet, solange sie die hämatologischen Funktionskriterien erfüllen; Patienten mit Erkrankungen des Knochenmarks sind hinsichtlich hämatologischer Toxizität nicht auswertbar

• Altersangepasstes Serumkreatinin = < 1,5 x altersnormal oder Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 cc/min/1,73 m^2

  • Alter 1 Monat bis < 6 Monate: 0,4 mg/dl für Männer und 0,4 mg/dl für Frauen
  • Alter 6 Monate bis < 1 Jahr: 0,5 mg/dl für Männer und 0,5 mg/dl für Frauen
  • Alter 1 bis < 2 Jahre: 0,6 mg/dl für Männer und 0,6 mg/dl für Frauen
  • Alter 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dl für Männer und 0,8 mg/dl für Frauen
  • Alter 6 bis < 10 Jahre: 1,0 mg/dl für Männer und 1,0 mg/dl für Frauen
  • Alter 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dl für Männer und 1,2 mg/dl für Frauen
  • Alter 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dl für Männer und 1,4 mg/dl für Frauen
  • Alter >= 16 Jahre: 1,7 mg/dl für Männer und 1,4 mg/dl für Frauen
• = Hämaturie < Grad 2 (Kriterien gelten nur für Dosierungen, die Isotretinoin enthalten) und = < Proteinurie Grad 2
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 und Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (beachten Sie, dass für ALT die Obergrenze von normal ist definiert als 45 U/L)
• Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS), falls vorhanden, muss stabil sein oder sich klinisch verbessern

• Herzfunktion:

  • Normale Ejektionsfraktion (>= 55 %), dokumentiert entweder durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA)-Auswertung; ODER
  • Normale fraktionelle Verkürzung (>= 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm
• Keine Ruhedyspnoe
• Serum-Triglycerid = < 300 mg/dL (gilt nur für Dosierungen, die Isotretinoin enthalten) (beachten Sie, dass ein Nicht-Nüchtern-Triglyceridwert erhalten werden könnte, wenn dieser > 300 mg/dL ist, dann sollte ein Nüchtern-Triglycerid erhalten werden und der Patient wird es sein geeignet, wenn der Nüchternwert = < 300 mg/dL ist)
• = Hyperkalzämie < Grad 2 (gilt nur für Dosierungen, die cis-Retinsäure [RA] enthalten)
• Hauttoxizität = < Grad 1
• Alle Frauen nach der Menarche müssen ein negatives Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG) haben; Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer ihrer Teilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 10-14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Lenalidomid für Zyklus 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml aufweisen und sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz verpflichten vom heterosexuellen Verkehr absetzen oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode GLEICHZEITIG beginnen, mindestens 28 Tage bevor sie mit der Einnahme von Lenalidomid beginnt; FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen; Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten
• Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden

Ausschlusskriterien:

• Quantitatives Serum-b-HCG muss bei Mädchen nach der Menarche negativ sein; gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nur teilnehmen, wenn sie einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben; schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen
• Stillende Frauen sind nicht förderfähig
• Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion sind ausgeschlossen
• Patienten mit einer Parabenallergie können keine Isotretinoinpräparate einnehmen, die diese Verbindung enthalten (d. h. Accutane, Sotret), sind jedoch förderfähig, wenn sie ein alternatives Präparat ohne Paraben einnehmen können; (gilt nur für den Einstieg in Dosisstufen, die Isotretinoin erhalten)
• Patienten mit venöser oder arterieller Thrombose in der Vorgeschichte persönlich vor dem 40. Lebensjahr, es sei denn, sie sind mit einer zentralen Linie verbunden
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder Schädelläsionen mit intrakranieller Ausdehnung müssen bei Studieneintritt eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes haben, die keine aktiven ZNS-Metastasen zeigt; Patienten mit Schädelmetastasen mit assoziierten intrakraniellen Weichteilmassen bleiben förderfähig
• Unfähigkeit, Lenalidomid-Kapseln im Ganzen zu schlucken; Kapseln mit 13-Isotretinoin können geöffnet werden
• Patient lehnt Teilnahme an NANT 2004-05 ab; es sei denn, der Institution wurde vom NANT Operations Center eine Sonderbefreiung von der obligatorischen Registrierung für NANT 2004-05 gewährt