Lenalidomide e dinutuximab con o senza isotretinoina nel trattamento di pazienti più giovani con neuroblastoma refrattario o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie
• I pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti:

  • Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea
  • Malattia refrattaria: sedi persistenti della malattia (dopo meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea, dopo un minimo di 4 cicli di terapia di induzione) E il paziente non ha mai avuto una recidiva/progressione
  • Malattia persistente: malattia persistente dopo aver ottenuto almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea dopo un minimo di 4 cicli di terapia di induzione e il paziente non ha mai avuto una recidiva/progressione

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti (le lesioni possono aver ricevuto una precedente radioterapia purché soddisfino gli altri criteri elencati di seguito):

  • Malattia ossea

    • Almeno un sito osseo avido di metaiodobenzilguanidina (MIBG) o assorbimento diffuso di MIBG

      • Per la malattia ricorrente/progressiva o refrattaria non è richiesta una biopsia indipendentemente dal numero di lesioni avide di MIBG
      • Per la malattia persistente, se il paziente ha solo 1 o 2 lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie di 1-2, conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito presente al momento dell'arruolamento (midollo osseo, osso o tessuto molle) deve essere ottenuto in qualsiasi momento prima dell'arruolamento e due settimane dopo la terapia precedente più recente; se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie >= 3, non è richiesta alcuna biopsia per l'idoneità
    • Se un tumore è noto per essere MIBG non avido, allora un paziente deve avere almeno un sito osseo avido di fluodeossiglucosio (FDG)-tomografia a emissione di positroni (PET) presente al momento dell'arruolamento con conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma ottenuta in qualsiasi momento prima dell'arruolamento e due settimane dopo la terapia precedente più recente
  • Qualsiasi quantità di cellule tumorali di neuroblastoma nel midollo osseo in base alla morfologia di routine (con o senza immunocitochimica) in almeno un campione da aspirati e biopsie bilaterali

  • Almeno una lesione dei tessuti molli che soddisfi i criteri per una lesione TARGET come definita da:

    • DIMENSIONE: la lesione può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con diametro maggiore >= 10 mm, o per linfonodi >= 15 mm in asse corto; le lesioni che soddisfano i criteri di dimensione saranno considerate misurabili

    • Oltre alle dimensioni, una lesione deve soddisfare UNO dei seguenti criteri:

      • Avido di MIBG; solo per i pazienti con malattia persistente: se un paziente ha solo 1 o 2 lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie di 1-2, conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito presente al momento dell'arruolamento (o midollo osseo , ossa e/o tessuti molli) deve essere ottenuto in qualsiasi momento prima dell'arruolamento e almeno due settimane dopo la terapia precedente più recente; se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie >= 3, non è richiesta alcuna biopsia per l'idoneità
      • FDG-PET avido (solo se il tumore è noto per essere MIBG non avido); questi pazienti devono aver avuto una biopsia che conferma il neuroblastoma e/o il ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di FDG-PET presente al momento dell'arruolamento fatto prima dell'arruolamento e almeno due settimane dopo la terapia precedente più recente
      • Lesione non avida (sia MIBG che FDG-PET non avida); questi pazienti devono aver subito una biopsia che confermi il neuroblastoma e/o il ganglioneuroblastoma in almeno una lesione non avida presente al momento dell'arruolamento effettuata prima dell'arruolamento e almeno due settimane dopo la terapia precedente più recente
• I pazienti con precedente malattia progressiva che non soddisfano i criteri di cui sopra sono idonei a condizione che non abbiano interrotto il trattamento per > 3 mesi prima dell'arruolamento nel NANT 2011-04
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 6 settimane
• Lansky (=< 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) punteggio di almeno 50
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento nello studio

• I pazienti non devono aver ricevuto le terapie indicate di seguito per il periodo di tempo specificato prima del primo giorno di somministrazione della terapia del protocollo in questo studio

  • Chemioterapia mielosoppressiva: deve aver ricevuto l'ultima dose almeno 2 settimane prima della terapia del protocollo; questo include agenti citotossici somministrati con un regime metronomico a basso dosaggio
  • Biologico (agente antineoplastico) (include retinoidi): deve aver ricevuto l'ultima dose almeno 7 giorni prima della terapia del protocollo
  • Anticorpi monoclonali: devono aver ricevuto l'ultima dose almeno 7 giorni o 3 emivite, qualunque sia la più lunga, prima della terapia del protocollo

• Radiazione:

  • I pazienti non devono aver ricevuto radiazioni (piccolo porto) per un minimo di due settimane prima della terapia del protocollo
  • Fatta eccezione per i pazienti con una storia di malattia progressiva, i pazienti i cui unici siti di malattia sono stati irradiati sono idonei se almeno una lesione soddisfa almeno uno dei criteri elencati nelle sedi di malattia di cui sopra
  • È necessario un minimo di 12 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo dopo radioterapia ad ampio campo (cioè irradiazione corporea totale, craniospinale, intero addome, polmone totale, > 50% spazio midollare)
  • Devono essere trascorse almeno 6 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo per altre radiazioni sostanziali del midollo osseo

• Trapianto di cellule staminali (SCT):

  • I pazienti sono idonei 6 settimane dopo la data dell'infusione di cellule staminali autologhe dopo la terapia mieloablativa (a partire dal primo giorno della terapia del protocollo)
  • I pazienti non sono idonei al trapianto di cellule staminali allogeniche
  • I pazienti che hanno ricevuto un'infusione di cellule staminali autologhe per supportare una terapia non mieloablativa (come 131 iodio [I]-MIBG) sono idonei in qualsiasi momento purché soddisfino gli altri criteri di idoneità
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane dopo la terapia con 131I-MIBG prima dell'inizio della terapia del protocollo

• Precedente terapia con anticorpi anti-disialogangliosidi (GD2), isotretinoina o lenalidomide:

  • I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi anti-GD2 sono idonei se non hanno avuto recidiva/progressione del tumore durante questa terapia
  • I pazienti che hanno ricevuto isotretinoina o lenalidomide sono idonei, ma non se hanno ricevuto i due agenti in concomitanza
• Tutte le citochine o i fattori di crescita ematopoietici devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della terapia del protocollo
• I pazienti non devono ricevere altri agenti antitumorali o radioterapia al momento dell'ingresso nello studio o durante lo studio
• Conta assoluta dei fagociti (APC = neutrofili e monociti): >= 1000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili: >= 750/mm^3
• Conta piastrinica: >= 50.000/mm^3, indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di piastrine entro 1 settimana)
• Emoglobina >= 8.0 (può trasfondere)
• I pazienti con malattia metastatica del midollo osseo nota saranno eleggibili per lo studio purché soddisfino i criteri di funzionalità ematologica; i pazienti con malattia del midollo non sono valutabili per tossicità ematologica

• Creatinina sierica aggiustata per età =< 1,5 x normale per età o clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 cc/min/1,73 m^2

  • Età da 1 mese a < 6 mesi: 0,4 mg/dL per i maschi e 0,4 mg/dL per le femmine
  • Età da 6 mesi a < 1 anno: 0,5 mg/dL per i maschi e 0,5 mg/dL per le femmine
  • Età da 1 a < 2 anni: 0,6 mg/dL per i maschi e 0,6 mg/dL per le femmine
  • Età da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL per i maschi e 0,8 mg/dL per le femmine
  • Età da 6 a < 10 anni: 1,0 mg/dL per i maschi e 1,0 mg/dL per le femmine
  • Età da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL per i maschi e 1,2 mg/dL per le femmine
  • Età da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine
  • Età >= 16 anni: 1,7 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine
• =< ematuria di grado 2 (criteri applicabili solo per livelli di dose che includono isotretinoina) e =< proteinuria di grado 2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma per l'età
• Transaminasi sierica del glutammato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 135 e transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) = < 3 x limite superiore della norma (si noti che per ALT, il limite superiore della normale è definito come 45 U/L)
• La sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS), se presente, deve essere stabile o migliorare clinicamente

• Funzione cardiaca:

  • Frazione di eiezione normale (>= 55%) documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione della scansione di acquisizione multi gated del radionuclide (MUGA); O
  • Normale accorciamento frazionario (>= 27%) documentato dall'ecocardiogramma
• Nessuna dispnea a riposo
• Trigliceridi sierici =< 300 mg/dL (applicabile solo per livelli di dose che includono isotretinoina) (si noti che potrebbe essere ottenuto un valore di trigliceridi non a digiuno, se questo è > 300 mg/dL, allora si dovrebbe ottenere un valore di trigliceridi a digiuno e il paziente sarà idoneo se il livello a digiuno è =< 300 mg/dL)
• =< ipercalcemia di grado 2 (applicabile solo per livelli di dose che includono acido cis retinoico [RA])
• Tossicità cutanea = < grado 1
• Tutte le femmine dopo il menarca devono avere una gonadotropina corionica beta-umana (HCG) negativa; i maschi e le femmine in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace per tutta la durata della loro partecipazione; le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide per il ciclo 1 e devono impegnarsi a continuare l'astinenza da rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia riuscita
• I pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla presidenza dello studio prima della registrazione

Criteri di esclusione:

• La b-HCG sierica quantitativa deve essere negativa nelle ragazze in post-menarca; maschi o femmine in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace; le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio
• Le donne che allattano non sono idonee
• Sono esclusi i pazienti che hanno un'infezione attiva o incontrollata
• I pazienti con allergia ai parabeni non possono assumere preparazioni di isotretinoina contenenti questo composto (es. Accutane, Sotret) ma sono ammissibili se possono assumere un preparato alternativo senza parabeni; (applicabile solo per l'ingresso nei livelli di dose che ricevono isotretinoina)
• Pazienti con una storia di trombosi venosa o arteriosa personalmente prima dei 40 anni a meno che non siano associati a una linea centrale
• I pazienti con una storia di precedenti metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o lesioni craniche con estensione intracranica dovranno sottoporsi a una tomografia computerizzata della testa (TC) o una risonanza magnetica (MRI) all'ingresso nello studio che dimostri l'assenza di metastasi attive del SNC; i pazienti con metastasi craniche con masse di tessuto molle intracranico associate rimarranno ammissibili
• Incapacità di deglutire le capsule di lenalidomide intere; le capsule di 13-isotretinoina possono essere aperte
• Il paziente rifiuta la partecipazione a NANT 2004-05; a meno che all'istituto non sia stata concessa un'esenzione speciale dall'iscrizione obbligatoria su NANT 2004-05 dal Centro operativo NANT