Lenalidomida e dinutuximabe com ou sem isotretinoína no tratamento de pacientes mais jovens com neuroblastoma refratário ou recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias
• Os pacientes devem ter neuroblastoma de alto risco

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes:

  • Doença recorrente/progressiva a qualquer momento antes da inscrição - independentemente da resposta à terapia de primeira linha
  • Doença refratária: locais persistentes da doença (após menos do que uma resposta parcial à terapia de primeira linha, após um mínimo de 4 ciclos de terapia de indução) E o paciente nunca teve uma recaída/progressão
  • Doença persistente: doença persistente após atingir pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha após um mínimo de 4 ciclos de terapia de indução e o paciente nunca teve uma recaída/progressão

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes (as lesões podem ter recebido radioterapia prévia, desde que atendam aos outros critérios listados abaixo):

  • doença óssea

    • Pelo menos um sítio ósseo ávido de metaiodobenzilguanidina (MIBG) ou captação difusa de MIBG

      • Para doença recorrente/progressiva ou refratária, uma biópsia não é necessária, independentemente do número de lesões ávidas por MIBG
      • Para doença persistente, se o paciente tiver apenas 1 ou 2 lesões ávidas de MIBG OU um escore Curie de 1-2, então a confirmação da biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local presente no momento da inscrição (medula óssea, osso ou tecido mole) deve ser obtido a qualquer momento antes da inscrição e duas semanas após a terapia anterior mais recente; se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas de MIBG OU uma pontuação de Curie >= 3, então nenhuma biópsia é necessária para elegibilidade
    • Se um tumor é conhecido como MIBG não-ávido, então o paciente deve ter pelo menos uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) fludesoxiglicose (FDG)-localização óssea ávida presente no momento da inscrição com confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma obtido a qualquer momento antes da inscrição e duas semanas após a terapia anterior mais recente
  • Qualquer quantidade de células tumorais de neuroblastoma na medula óssea com base na morfologia de rotina (com ou sem imunocitoquímica) em pelo menos uma amostra de aspirados e biópsias bilaterais

  • Pelo menos uma lesão de tecidos moles que atende aos critérios para uma lesão ALVO conforme definido por:

    • TAMANHO: A lesão pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com um diâmetro maior >= 10 mm, ou para linfonodos >= 15 mm no eixo curto; as lesões que atendem aos critérios de tamanho serão consideradas mensuráveis

    • Além do tamanho, uma lesão precisa atender a UM dos seguintes critérios:

      • ávido por MIBG; apenas para pacientes com doença persistente: se um paciente tiver apenas 1 ou 2 lesões ávidas por MIBG OU um escore Curie de 1-2, então confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local presente no momento da inscrição (medula óssea , osso e/ou tecido mole) deve ser obtido a qualquer momento antes da inscrição e pelo menos duas semanas após a terapia anterior mais recente; se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas de MIBG OU uma pontuação de Curie >= 3, então nenhuma biópsia é necessária para elegibilidade
      • FDG-PET ávido (somente se o tumor for MIBG não ávido); esses pacientes devem ter uma biópsia confirmando neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por FDG-PET presente no momento da inscrição feita antes da inscrição e pelo menos duas semanas após a terapia anterior mais recente
      • Lesão não ávida (tanto MIBG como FDG-PET não ávida); esses pacientes devem ter feito uma biópsia confirmando neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos uma lesão não ávida presente no momento da inscrição feita antes da inscrição e pelo menos duas semanas após a terapia anterior mais recente
• Pacientes com doença progressiva anterior que não atendem aos critérios acima são elegíveis, desde que não tenham interrompido o tratamento por > 3 meses antes da inscrição no NANT 2011-04
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 semanas
• Lansky (=< 16 anos) ou Karnofsky (> 16 anos) pontuação de pelo menos 50
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes da inclusão no estudo

• Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo pelo período de tempo especificado antes do primeiro dia de administração da terapia de protocolo neste estudo

  • Quimioterapia mielossupressora: deve ter recebido a última dose pelo menos 2 semanas antes da terapia de protocolo; isso inclui agentes citotóxicos administrados em um regime metronômico de baixa dose
  • Biológico (agente antineoplásico) (inclui retinóides): deve ter recebido a última dose pelo menos 7 dias antes da terapia de protocolo
  • Anticorpos monoclonais: devem ter recebido a última dose pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes da terapia de protocolo

• Radiação:

  • Os pacientes não devem ter recebido radiação (pequena porta) por um período mínimo de duas semanas antes da terapia de protocolo
  • Exceto para pacientes com história de doença progressiva, os pacientes cujos únicos locais de doença foram irradiados são elegíveis se pelo menos uma lesão atender a pelo menos um dos critérios listados nos locais de doença acima
  • Um mínimo de 12 semanas antes do início da terapia de protocolo é necessário após terapia de radiação de grande campo (ou seja, irradiação corporal total, cranioespinhal, abdominal total, pulmão total, > 50% do espaço medular)
  • Um mínimo de 6 semanas deve ter decorrido antes do início da terapia de protocolo para outra radiação substancial da medula óssea

• Transplante de Células Tronco (SCT):

  • Os pacientes são elegíveis 6 semanas após a data da infusão autóloga de células-tronco após a terapia mieloablativa (cronometrada a partir do primeiro dia da terapia de protocolo)
  • Os pacientes não são elegíveis após o transplante alogênico de células-tronco
  • Os pacientes que receberam uma infusão autóloga de células-tronco para apoiar a terapia não mieloablativa (como 131 iodo [I]-MIBG) são elegíveis a qualquer momento, desde que atendam aos outros critérios de elegibilidade
• Um mínimo de 6 semanas deve ter decorrido após a terapia com 131I-MIBG antes do início da terapia de protocolo

• Anticorpo antidisialogangliosídeo (GD2) anterior, isotretinoína ou terapia com lenalidomida:

  • Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo anti-GD2 são elegíveis se não tiverem recidiva/progressão do tumor enquanto recebiam esta terapia
  • Os pacientes que receberam isotretinoína ou lenalidomida são elegíveis, mas não se receberam os dois agentes concomitantemente
• Todas as citocinas ou fatores de crescimento hematopoiéticos devem ser descontinuados no mínimo 7 dias antes da terapia de protocolo
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente anticancerígeno ou radioterapia no momento da entrada no estudo ou durante o estudo
• Contagem absoluta de fagócitos (APC = neutrófilos e monócitos): >= 1000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos: >= 750/mm^3
• Contagem de plaquetas: >= 50.000/mm^3, independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas em 1 semana)
• Hemoglobina >= 8,0 (pode transfundir)
• Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo desde que atendam aos critérios de função hematológica; pacientes com doença da medula não são avaliáveis ​​para toxicidade hematológica

• Creatinina sérica ajustada à idade =< 1,5 x normal para idade ou depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 cc/min/1,73 m^2

  • Idade de 1 mês a < 6 meses: 0,4 mg/dL para homens e 0,4 mg/dL para mulheres
  • Idade de 6 meses a < 1 ano: 0,5 mg/dL para homens e 0,5 mg/dL para mulheres
  • Idade de 1 a < 2 anos: 0,6 mg/dL para homens e 0,6 mg/dL para mulheres
  • Idade de 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL para homens e 0,8 mg/dL para mulheres
  • Idade de 6 a < 10 anos: 1,0 mg/dL para homens e 1,0 mg/dL para mulheres
  • Idade de 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL para homens e 1,2 mg/dL para mulheres
  • Idade de 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres
  • Idade >= 16 anos: 1,7 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres
• =< hematúria de grau 2 (critérios aplicáveis ​​apenas para níveis de dose que incluem isotretinoína) e =< proteinúria de grau 2
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal para a idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) =< 135 e soro glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < 3 x limite superior do normal (note que para ALT, o limite superior de normal é definido como 45 U/L)
• Síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), se presente, deve ser estável ou melhorar clinicamente

• Função cardíaca:

  • Fração de ejeção normal (>= 55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação de varredura de aquisição múltipla com radionuclídeos (MUGA); OU
  • Fração de encurtamento normal (>= 27%) documentada por ecocardiograma
• Sem dispneia em repouso
• Triglicerídeo sérico =< 300 mg/dL (aplicável apenas para níveis de dosagem que incluem isotretinoína) (observe que um valor de triglicerídeo sem jejum pode ser obtido, se for > 300 mg/dL, então um triglicerídeo em jejum deve ser obtido e o paciente será elegível se o nível de jejum for =< 300 mg/dL)
• =< hipercalcemia de grau 2 (aplicável apenas para níveis de dosagem que incluem ácido cis-retinóico [AR])
• Toxicidade cutânea = < grau 1
• Todas as mulheres pós-menarca devem ter beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativa; homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante sua participação; mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10-14 dias e novamente dentro de 24 horas antes de prescrever lenalidomida para o ciclo 1 e devem se comprometer com a abstinência contínua de relação heterossexual ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar lenalidomida; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida
• Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo presidente do estudo antes do registro

Critério de exclusão:

• O b-HCG sérico quantitativo deve ser negativo em meninas pós-menarca; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz; mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo
• Mulheres que amamentam não são elegíveis
• Pacientes com infecção ativa ou não controlada são excluídos
• Pacientes com alergia a parabenos não podem tomar preparações de isotretinoína contendo este composto (ou seja, Accutane, Sotret), mas são elegíveis se puderem tomar uma preparação alternativa sem parabenos; (aplicável apenas para entrada em níveis de dose recebendo isotretinoína)
• Pacientes com história pessoal de trombose venosa ou arterial antes dos 40 anos de idade, a menos que associados a uma linha central
• Pacientes com histórico de metástases prévias no sistema nervoso central (SNC) ou lesões cranianas com extensão intracraniana serão solicitados a realizar uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) da cabeça no início do estudo, demonstrando ausência de metástases ativas no SNC; pacientes com metástases cranianas com massas intracranianas de partes moles associadas permanecerão elegíveis
• Incapacidade de engolir cápsulas de lenalidomida inteiras; cápsulas de 13-isotretinoína podem ser abertas
• Paciente recusa participação no NANT 2004-05; a menos que a instituição tenha recebido isenção especial de inscrição obrigatória no NANT 2004-05 pelo NANT Operations Center