帕唑帕尼联合西妥昔单抗治疗无法治愈的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) (HNSCC)

纳入标准：

• 患者必须经组织学确诊为无法治愈的转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，CT 扫描≥10 毫米，胸部 X 光检查≥20 毫米，或卡尺测量≥10 毫米临床检查（仅扩展队列；根据 RECIST 1.1 标准没有可测量疾病但具有可评估疾病的患者将有资格进入剂量探索阶段）。
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者必须具有 ECOG 性能状态 0-1

• 患者必须具有如下定义的正常骨髓和器官功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • INR ≤ 1.2 x IULN；如果接受抗凝治疗的患者的 INR 稳定且在所需抗凝水平的推荐范围内，则符合条件
  • aPTT ≤ 1.2 x IULN
  • 校正后的 QT 间期 (QTc) < 480 毫秒
  • 总胆红素≤ 1.5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2.5 x IULN 和 ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN
  • 肌酐≤ 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 m2 肌酐水平 > 1.5 mg/dL 的患者
  • 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 1；如果 UPC ≥ 1，则必须评估 24 小时尿蛋白；患者的 24 小时尿蛋白值必须 < 1 g 才有资格
• 有生育能力的女性和男性必须同意从帕唑帕尼首次给药前 14 天开始，直至给药期间，以及最后一次帕唑帕尼给药后至少 28 天，采取充分的避孕措施（激素或屏障避孕法、禁欲） .
• 患者必须能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。

排除标准：

• 仅对于扩大队列，患者之前不得接受过用于治疗无法治愈的 HNSCC 的 EGFR 特异性单克隆抗体或 EGFR 特异性 TKI 治疗。 如果使用 EGFR 特异性单克隆抗体的既往治疗作为可治愈 HNSCC 确定性治疗的一部分是可以接受的，前提是这种情况发生在研究入组前 3 个月以上。 对于剂量探索队列，允许在无法治愈的情况下进行先前的 EGFR 特异性治疗。
• 患者在帕唑帕尼首次给药前 14 天不得接受过放射治疗、小手术或肿瘤栓塞。
• 在帕唑帕尼首次给药前的 14 天或药物的 5 个半衰期内，患者不得接受过化疗、免疫疗法、生物疗法、激素疗法或研究性疗法。 对于参加本研究 I 期部分的患者，此要求不适用于之前使用西妥昔单抗进行的治疗。
• 患者在研究药物首次给药前 28 天内不得进行过大手术、外伤、存在任何未愈合伤口、骨折或溃疡。
• 除了完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌外，患者不得有 ≤ 2 年的其他恶性肿瘤病史。
• 在研究药物首次给药前 14 天开始，患者不得接受任何强效 CYP3A4 抑制剂药物治疗。 强 CYP3A4 抑制剂包括（但不限于）：抗生素，如克拉霉素、泰利霉素、醋竹来霉素；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、洛匹那韦；抗真菌药，如伊曲康唑、酮康唑、伏立康​​唑；和抗抑郁药，如奈法唑酮。
• 患者不得接受任何其他研究药物。
• 除脱发外，患者不得经历任何 > 1 级或严重程度正在恶化的先前抗癌治疗的持续毒性。
• 患者不得有中枢神经系统转移或软脑膜癌病的病史或临床证据，除非曾接受过中枢神经系统转移治疗，无症状，并且在之前 6 个月内不需要类固醇或抗癫痫药物第一剂帕唑帕尼。
• 患者不得有与帕唑帕尼、西妥昔单抗或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史。
• 患者不得有任何可能增加胃肠道出血风险的临床显着胃肠道异常，包括但不限于活动性消化性溃疡病、已知有出血风险的腔内转移性病变、炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎、克罗恩病） ，在开始研究治疗前 28 天内，穿孔风险增加的其他胃肠道疾病、腹瘘或胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史。
• 患者不得有任何可能影响研究产品吸收的临床显着异常，包括但不限于吸收不良综合征或胃或小肠的大切除术。
• 患者在进入研究前 6 个月内不得患有无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、III 级或 IV 级充血性心力衰竭（由纽约心脏协会 (NYHA) 定义）、不稳定心绞痛、心律失常、心肌梗塞、心脏血管成形术或支架置入术、冠状动脉旁路移植手术、有症状的外周血管疾病或精神疾病/社会情况会限制对研究要求的遵守。
• 患者不得患有控制不佳的高血压（定义为收缩压≥ 140 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg）。 允许在进入研究之前开始或调整抗高血压药物。 必须至少间隔一小时两次重新评估血压；在每种情况下，每次评估的平均值（3 个读数）必须 < 140/90 mmHg，患者才有资格参加本研究。
• 患者在过去 6 个月内不得有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作。 只要 INR 稳定，近期有深静脉血栓形成或肺栓塞且已接受治疗性抗凝剂治疗至少 6 周的患者符合条件。
• 患者不得有活动性出血或出血素质的证据。
• 患者不得有任何已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变。
• 帕唑帕尼首次给药前 8 周内患者的咯血不得超过 2.5 mL。
• 患者不得怀孕和/或哺乳。 患者必须在进入研究后 14 天内进行血清妊娠试验阴性。
• 由于可能与帕唑帕尼发生药代动力学相互作用，因此不得知道患者在接受抗逆转录病毒联合治疗时呈 HIV 阳性。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。