Pazopanib Plus Cetuximab per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo incurabile (HNSCC) (HNSCC)

Criterio di inclusione:

• - Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo metastatico incurabile o ricorrente
• Il paziente deve avere una malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥10 mm con TAC, come ≥20 mm con radiografia del torace o ≥10 mm con calibri esame clinico (solo coorte estesa; i pazienti senza malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 ma con malattia valutabile saranno idonei per la fase di determinazione della dose).
• Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età.
• Il paziente deve avere un performance status ECOG 0-1

• Il paziente deve avere un midollo osseo e una funzione organica normali come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,2 x IULN; i pazienti in terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Intervallo QT corretto (QTc) < 480 msec
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN e ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OPPURE Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 mg/dL
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1; se UPC ≥ 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i pazienti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) a partire da 14 giorni prima della prima dose di pazopanib, per tutto il periodo di somministrazione e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di pazopanib .
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• Solo per la coorte ampliata, il paziente non deve aver ricevuto in precedenza una terapia con un anticorpo monoclonale specifico per EGFR o un TKI specifico per EGFR per il trattamento dell'HNSCC incurabile. Una precedente terapia con un anticorpo monoclonale specifico per EGFR come parte del trattamento definitivo dell'HNSCC curabile è accettabile se ciò si è verificato più di 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Per le coorti di ricerca della dose, è consentita una precedente terapia specifica per EGFR nel contesto incurabile.
• Il paziente non deve essere stato sottoposto a radioterapia, chirurgia minore o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib.
• Il paziente non deve aver ricevuto chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale o terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco prima della prima dose di pazopanib. Per i pazienti arruolati nella parte di fase I di questo studio, questo requisito non si applica al precedente trattamento con cetuximab.
• Il paziente non deve avere precedenti interventi chirurgici importanti, traumi, presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Il paziente non deve avere una storia di altri tumori maligni ≤ 2 anni precedenti ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o del carcinoma in situ trattato con successo.
• Il paziente non deve ricevere alcun farmaco che sia un forte inibitore del CYP3A4 a partire da 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Forti inibitori del CYP3A4 includono (ma non sono limitati a): antibiotici come claritromicina, telitromicina, troleandromicina; inibitori della proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antimicotici come itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo; e antidepressivi come il nefazodone.
• Il paziente non deve ricevere altri agenti sperimentali.
• Il paziente non deve presentare alcuna tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che sia> grado 1 o che stia progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.
• Il paziente non deve avere una storia o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno avuto metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima alla prima dose di pazopanib.
• Il paziente non deve avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib, cetuximab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Il paziente non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale inclusa, ma non limitata a, ulcera peptica attiva, lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) , altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione, anamnesi di fistola addominale o perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente non deve presentare alcuna anomalia clinicamente significativa che possa influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.
• Il paziente non deve avere una malattia intercorrente incontrollata nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV (come definita dalla New York Heart Association (NYHA)), instabilità angina pectoris, aritmia cardiaca, infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o impianto di stent, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico, malattia vascolare periferica sintomatica o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Il paziente non deve avere ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg). L'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La pressione arteriosa deve essere rivalutata in due occasioni separate da almeno un'ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) di ciascuna valutazione deve essere < 140/90 mmHg affinché un paziente sia idoneo per questo studio.
• Il paziente non deve avere una storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi. I pazienti con recente trombosi venosa profonda o embolia polmonare che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane sono ammissibili purché l'INR sia stabile.
• Il paziente non deve avere evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
• Il paziente non deve presentare lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari.
• Il paziente non deve manifestare emottisi superiore a 2,5 ml nelle 8 settimane precedenti la prima dose di pazopanib.
• La paziente non deve essere incinta e/o in allattamento. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Non deve essere noto che il paziente sia HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pazopanib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.