Pazopanib plus cetuksymab w leczeniu nieuleczalnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) (HNSCC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieuleczalnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub wznową
• U pacjenta musi występować mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥10 mm za pomocą tomografii komputerowej, jako ≥20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub ≥10 mm za pomocą suwmiarki za pomocą badanie kliniczne (tylko rozszerzona kohorta; pacjenci bez mierzalnej choroby według kryteriów RECIST 1.1, ale z chorobą możliwą do oceny będą kwalifikować się do fazy ustalania dawki).
• Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
• Pacjent musi mieć stan sprawności ECOG 0-1

• Pacjent musi mieć prawidłową czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,2 x IULN; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) < 480 ms
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN i ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl LUB Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 mg/dl
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1; jeśli UPC ≥ 1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu; pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu < 1 g, aby się zakwalifikować
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji, abstynencji) począwszy od 14 dni przed pierwszą dawką pazopanibu, przez cały okres dawkowania i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce pazopanibu .
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać zatwierdzony przez IRB pisemny dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Tylko w rozszerzonej kohorcie pacjent nie może być wcześniej leczony przeciwciałem monoklonalnym swoistym wobec EGFR ani TKI swoistym wobec EGFR w leczeniu nieuleczalnego HNSCC. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia przeciwciałem monoklonalnym specyficznym dla EGFR jako część ostatecznego leczenia uleczalnego HNSCC, jeśli miało to miejsce wcześniej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania. W przypadku kohort ustalających dawkę dozwolona jest wcześniejsza terapia specyficzna dla EGFR w warunkach nieuleczalnych.
• Pacjent nie mógł być poddawany radioterapii, drobnym zabiegom chirurgicznym ani embolizacji guza na 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu.
• Pacjent nie może przechodzić chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej, terapii hormonalnej ani terapii eksperymentalnej w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu. W przypadku pacjentów włączanych do fazy I części tego badania wymóg ten nie dotyczy wcześniejszego leczenia cetuksymabem.
• Pacjent nie może mieć wcześniejszej poważnej operacji, urazu, nie może mieć żadnej niegojącej się rany, złamania ani owrzodzenia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent nie może mieć historii innego nowotworu złośliwego ≤ 2 lat wcześniej, z wyjątkiem całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry lub skutecznie leczonego raka in situ.
• Pacjent nie może otrzymywać żadnego leku, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, począwszy od 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Silne inhibitory CYP3A4 obejmują (między innymi): antybiotyki, takie jak klarytromycyna, telitromycyna, troleandromycyna; inhibitory proteazy, takie jak rytonawir, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, lopinawir; środki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, ketokonazol, worykonazol; i leki przeciwdepresyjne, takie jak nefazodon.
• Pacjent nie może otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• U pacjenta nie mogą występować żadne utrzymujące się objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej > 1. stopnia lub postępujące nasilenie, z wyjątkiem łysienia.
• Pacjent nie może mieć historii ani objawów klinicznych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, nie wykazują objawów i nie wymagały sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez 6 miesięcy przed do pierwszej dawki pazopanibu.
• Pacjent nie może mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pazopanibu, cetuksymabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• U pacjenta nie mogą występować żadne istotne klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi czynna choroba wrzodowa, znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia, choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) , innych chorób przewodu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem perforacji, przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• U pacjenta nie mogą występować żadne istotne klinicznie nieprawidłowości, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
• Pacjent nie może cierpieć na niekontrolowaną współistniejącą chorobę w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV (zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)), niestabilną dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjent nie może mieć źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg). Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Ciśnienie krwi należy ponownie mierzyć dwukrotnie, w odstępie co najmniej jednej godziny; w każdym z tych przypadków średnia (z 3 odczytów) z każdej oceny musi wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do tego badania.
• Pacjent nie może mieć historii incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci z niedawno przebytą zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się, o ile INR jest stabilny.
• U pacjenta nie mogą występować objawy czynnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
• U pacjenta nie mogą występować żadne znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne.
• U pacjenta nie może wystąpić krwioplucie przekraczające 2,5 ml w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu.
• Pacjentka nie może być w ciąży i/lub karmić piersią. Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
• Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z pazopanibem nie może być wiadomo, że pacjent jest nosicielem wirusa HIV przyjmujący złożone leki przeciwretrowirusowe. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.