Pazopanib plus Cetuximab für unheilbares Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) (HNSCC)

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines unheilbaren metastasierten oder rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms im Kopf- und Halsbereich haben
• Der Patient muss an einer messbaren Krankheit leiden, die als Läsionen definiert ist, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥10 mm im CT-Scan, als ≥20 mm im Röntgenthorax oder ≥10 mm mit Messschiebern genau gemessen werden können klinische Untersuchung (nur erweiterte Kohorte; Patienten ohne messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien, aber mit auswertbarer Krankheit, kommen für die Dosisfindungsphase in Frage).
• Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben

• Der Patient muss über eine normale Knochenmark- und Organfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,2 x IULN; Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind berechtigt, wenn ihr INR stabil ist und im empfohlenen Bereich für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 480 ms
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN und ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 mg/dL
  • Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPC) < 1; wenn UPC ≥ 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden; Patienten müssen einen 24-Stunden-Urinproteinwert von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen, beginnend 14 Tage vor der ersten Pazopanib-Dosis, über den gesamten Dosierungszeitraum und für mindestens 28 Tage nach der letzten Pazopanib-Dosis .
• Der Patient muss in der Lage sein, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Nur für die erweiterte Kohorte: Der Patient darf zuvor keine Therapie mit einem EGFR-spezifischen monoklonalen Antikörper oder EGFR-spezifischen TKI zur Behandlung von unheilbarem HNSCC erhalten haben. Eine vorherige Therapie mit einem EGFR-spezifischen monoklonalen Antikörper als Teil der endgültigen Behandlung von heilbarem HNSCC ist akzeptabel, wenn dies mehr als 3 Monate vor Studieneinschluss erfolgte. Für die Dosisfindungskohorten ist eine vorherige EGFR-spezifische Therapie im unheilbaren Setting zulässig.
• Der Patient darf sich 14 Tage vor der ersten Pazopanib-Dosis keiner Strahlentherapie, kleineren Operation oder Tumorembolisierung unterzogen haben.
• Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor der ersten Pazopanib-Dosis keine Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie oder Prüftherapie erhalten haben. Für Patienten, die sich für den Phase-I-Teil dieser Studie anmelden, gilt diese Anforderung nicht für eine vorherige Behandlung mit Cetuximab.
• Der Patient darf innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine größere Operation, kein Trauma oder keine nicht heilende Wunde, keinen Bruch oder kein Geschwür erlitten haben.
• Der Patient darf keine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte haben, die ≤ 2 Jahre zurückliegt, mit Ausnahme eines vollständig resezierten nicht melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms.
• Der Patient darf ab 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Medikamente erhalten, die einen starken CYP3A4-Inhibitor darstellen. Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören (ohne darauf beschränkt zu sein): Antibiotika wie Clarithromycin, Telithromycin, Troleandromycin; Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir; Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol; und Antidepressiva wie Nefazodon.
• Der Patient darf keine anderen Prüfpräparate erhalten.
• Der Patient darf keine anhaltende Toxizität einer früheren Krebstherapie erfahren, die > Grad 1 ist oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie.
• Der Patient darf keine Vorgeschichte oder klinische Anzeichen von Metastasen des Zentralnervensystems oder einer leptomeningealen Karzinomatose haben, außer bei Personen, die zuvor ZNS-Metastasen hatten, asymptomatisch sind und in den letzten 6 Monaten keinen Bedarf an Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle hatten zur ersten Dosis Pazopanib.
• Der Patient darf in der Vergangenheit keine allergischen Reaktionen gehabt haben, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib, Cetuximab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Der Patient darf keine klinisch signifikante gastrointestinale Anomalie haben, die das Risiko einer gastrointestinalen Blutung erhöhen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive Magengeschwüre, bekannte intraluminale metastatische Läsionen mit Blutungsrisiko, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn). , andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko, Vorgeschichte einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Der Patient darf keine klinisch bedeutsame Anomalie aufweisen, die die Absorption des Prüfpräparats beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Dünndarms.
• Der Patient darf innerhalb der 6 Monate vor Studienbeginn keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV (wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert), instabil Angina pectoris, Herzrhythmusstörung, Myokardinfarkt, kardiale Angioplastie oder Stenting, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Patient darf keinen schlecht kontrollierten Bluthochdruck haben (definiert als systolischer Blutdruck von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck von ≥ 90 mmHg). Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor Studienbeginn zulässig. Der Blutdruck muss zweimal im Abstand von mindestens einer Stunde neu bestimmt werden; In jedem dieser Fälle muss der Mittelwert (von 3 Messwerten) aus jeder Beurteilung < 140/90 mmHg sein, damit ein Patient für diese Studie in Frage kommt.
• Der Patient darf innerhalb der letzten 6 Monate keinen zerebrovaskulären Unfall einschließlich einer transitorischen ischämischen Attacke erlitten haben. Patienten mit kürzlich aufgetretener tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, solange der INR stabil ist.
• Der Patient darf keine Anzeichen einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese haben.
• Der Patient darf keine bekannten endobronchialen Läsionen und/oder Läsionen aufweisen, die die großen Lungengefäße infiltrieren.
• Beim Patienten darf innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Pazopanib-Dosis kein Hämoptyse von mehr als 2,5 ml auftreten.
• Die Patientin darf nicht schwanger sein und/oder stillen. Die Patientin muss innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serumschwangerschaftstest haben.
• Aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pazopanib darf nicht bekannt sein, dass der Patient unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie HIV-positiv ist. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.