Pazopanib Plus Cetuximab til uhelbredelig hoved- og halspladecellecarcinom (HNSCC) (HNSCC)

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have histologisk bekræftet diagnose af uhelbredelig metastatisk eller recidiverende hoved- og halspladecellekræft
• Patienten skal have målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥10 mm med CT-scanning, som ≥20 mm ved røntgen af ​​thorax eller ≥10 mm med skydelære klinisk undersøgelse (kun udvidet kohorte; patienter uden målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier, men med evaluerbar sygdom, vil være berettiget til dosisfindingsfasen).
• Patienten skal være ≥ 18 år.
• Patienten skal have en ECOG-ydelsesstatus 0-1

• Patienten skal have normal knoglemarvs- og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,2 x IULN; patienter, der får antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Korrigeret QT-interval (QTc) < 480 msek
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN og ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER Kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer > 1,5 mg/dL
  • Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 1; hvis UPC ≥ 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes; patienter skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1 g for at være berettiget
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, abstinens) begyndende 14 dage før første dosis af pazopanib, gennem doseringsperioden og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af pazopanib .
• Patienten skal kunne forstå og være villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kun for den udvidede kohorte må patienten ikke have haft tidligere behandling med et EGFR-specifikt monoklonalt antistof eller EGFR-specifikt TKI til behandling af uhelbredelig HNSCC. Forudgående behandling med et EGFR-specifikt monoklonalt antistof som en del af den endelige behandling af helbredelig HNSCC er acceptabel, hvis dette skete mere end 3 måneder før studieindskrivning. For de dosisfindende kohorter er forudgående EGFR-specifik behandling i uhelbredelige omgivelser tilladt.
• Patienten må ikke have haft strålebehandling, mindre operation eller tumorembolisering 14 dage før den første dosis pazopanib.
• Patienten må ikke have haft kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling eller forsøgsbehandling inden for 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før den første dosis af pazopanib. For patienter, der optages i fase I-delen af ​​denne undersøgelse, gælder dette krav ikke for tidligere behandling med cetuximab.
• Patienten må ikke have foretaget en tidligere større operation, traumer, tilstedeværelse af ikke-helende sår, brud eller ulcus inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten må ikke have en anamnese med anden malignitet ≤ 2 år tidligere med undtagelse af fuldstændigt resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom.
• Patienten må ikke modtage medicin, der er en stærk CYP3A4-hæmmer, begyndende 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Stærke CYP3A4-hæmmere omfatter (men er ikke begrænset til): antibiotika såsom clarithromycin, telithromycin, troleandromycin; proteaseinhibitorer, såsom ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antifungale midler, såsom itraconazol, ketoconazol, voriconazol; og antidepressiva såsom nefazodon.
• Patienten må ikke modtage andre undersøgelsesmidler.
• Patienten må ikke opleve nogen igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, der er > grad 1, eller som udvikler sig i sværhedsgrad, undtagen alopeci.
• Patienten må ikke have en anamnese med eller klinisk tegn på metastaser i centralnervesystemet eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der har haft tidligere behandlede CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i 6 måneder før til første dosis pazopanib.
• Patienten må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pazopanib, cetuximab eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Patienten må ikke have nogen klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet, der kan øge risikoen for gastrointestinale blødninger, herunder, men ikke begrænset til, aktiv mavesår, kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) , andre GI-tilstande med øget risiko for perforation, anamnese med abdominal fistel eller GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienten må ikke have nogen klinisk signifikant abnormitet, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til, malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller tyndtarmen.
• Patienten må ikke have en ukontrolleret interkurrent sygdom inden for de 6 måneder før studiestart, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt (som defineret af New York Heart Association (NYHA)), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, koronar bypassoperation, symptomatisk perifer vaskulær sygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienten må ikke have dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk på ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk på ≥ 90 mmHg). Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin er tilladt inden studiestart. Blodtrykket skal revurderes ved to lejligheder, som er adskilt med minimum en time; ved hver af disse lejligheder skal gennemsnittet (af 3 aflæsninger) fra hver vurdering være < 140/90 mmHg, for at en patient er kvalificeret til denne undersøgelse.
• Patienten må ikke have en historie med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder. Patienter med nylig dyb venetrombose eller lungeemboli, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er berettigede, så længe INR er stabilt.
• Patienten må ikke have tegn på aktiv blødning eller blødende diatese.
• Patienten må ikke have kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar.
• Patienten må ikke opleve hæmoptyse på over 2,5 ml inden for 8 uger før den første dosis pazopanib.
• Patienten må ikke være gravid og/eller amme. Patienten skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter undersøgelsens start.
• Patienten må ikke vides at være HIV-positiv på antiretroviral kombination på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pazopanib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.