Pazopanibe Mais Cetuximabe para Carcinoma Espinocelular Incurável de Cabeça e Pescoço (HNSCC) (HNSCC)

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço metastático incurável ou recorrente
• O paciente deve ter doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥10 mm com tomografia computadorizada, como ≥20 mm por radiografia de tórax ou ≥10 mm com paquímetro por exame clínico (somente Coorte Expandida; pacientes sem doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1, mas com doença avaliável serão elegíveis para a fase de determinação da dose).
• O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade.
• O paciente deve ter um status de desempenho ECOG 0-1

• O paciente deve ter medula óssea normal e função de órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,2 x IULN; pacientes recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Intervalo QT corrigido (QTc) < 480 ms
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN e ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 mg/dL
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPC) < 1; se UPC ≥ 1, deve-se avaliar proteína na urina de 24 horas; os pacientes devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para serem elegíveis
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) começando 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe, durante o período de administração e por pelo menos 28 dias após a última dose de pazopanibe .
• O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• Apenas para a coorte expandida, o paciente não deve ter feito terapia anterior com um anticorpo monoclonal específico para EGFR ou TKI específico para EGFR para tratamento de HNSCC incurável. A terapia anterior com um anticorpo monoclonal específico de EGFR como parte do tratamento definitivo de HNSCC curável é aceitável se isso ocorreu mais de 3 meses antes da inscrição no estudo. Para as coortes de determinação de dose, a terapia prévia específica de EGFR no cenário incurável é permitida.
• O paciente não deve ter feito radioterapia, cirurgia menor ou embolização tumoral 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe.
• O paciente não deve ter feito quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal ou terapia experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da primeira dose de pazopanibe. Para pacientes inscritos na fase I deste estudo, este requisito não se aplica ao tratamento anterior com cetuximabe.
• O paciente não deve ter passado por cirurgia de grande porte, trauma, presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente não deve ter história de outra malignidade ≤ 2 anos antes, com exceção de carcinoma de pele não melanomatoso completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso.
• O paciente não deve estar recebendo nenhum medicamento que seja um forte inibidor de CYP3A4 começando 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Inibidores fortes do CYP3A4 incluem (mas não estão limitados a): antibióticos como claritromicina, telitromicina, troleandromicina; inibidores de protease tais como ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antifúngicos como itraconazol, cetoconazol, voriconazol; e antidepressivos como a nefazodona.
• O paciente não deve estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• O paciente não deve estar apresentando nenhuma toxicidade contínua de terapia anti-câncer anterior que seja > grau 1 ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.
• O paciente não deve ter histórico ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tiveram metástases do SNC previamente tratadas, são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes por 6 meses antes à primeira dose de pazopanib.
• O paciente não deve ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pazopanibe, cetuximabe ou outros agentes utilizados no estudo.
• O paciente não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa aumentar o risco de sangramento GI, incluindo, entre outros, úlcera péptica ativa, lesões metastáticas intraluminais conhecidas com risco de sangramento, doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) , outras condições GI com risco aumentado de perfuração, história de fístula abdominal ou perfuração GI ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente não deve ter nenhuma anormalidade clinicamente significativa que possa afetar a absorção do produto sob investigação, incluindo, entre outros, síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestino delgado.
• O paciente não deve ter uma doença intercorrente não controlada nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV (conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)), instabilidade angina pectoris, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, cirurgia de revascularização do miocárdio, doença vascular periférica sintomática ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• O paciente não deve ter hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg). O início ou ajuste de medicamentos anti-hipertensivos é permitido antes da entrada no estudo. A pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de uma hora; em cada uma dessas ocasiões, a média (de 3 leituras) de cada avaliação deve ser < 140/90 mmHg para que um paciente seja elegível para este estudo.
• O paciente não deve ter histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, nos últimos 6 meses. Pacientes com trombose venosa profunda recente ou embolia pulmonar que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis, desde que o INR esteja estável.
• O paciente não deve ter evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• O paciente não deve ter nenhuma lesão endobrônquica conhecida e/ou lesões que infiltrem grandes vasos pulmonares.
• O paciente não deve apresentar hemoptise superior a 2,5 mL nas 8 semanas anteriores à primeira dose de pazopanibe.
• A paciente não pode estar grávida e/ou amamentando. A paciente deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
• Não se deve saber que o paciente é HIV positivo em uso de antirretrovirais combinados devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pazopanibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.