Pazopanib plus Cetuximab pro nevyléčitelný spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) (HNSCC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu nevyléčitelného metastatického nebo recidivujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jako ≥10 mm pomocí CT skenu, jako ≥20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥10 mm pomocí posuvného měřítka pomocí klinické vyšetření (pouze rozšířená kohorta; pacienti bez měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, ale s vyhodnotitelným onemocněním budou způsobilí pro fázi stanovení dávky).
• Pacientovi musí být ≥ 18 let.
• Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1

• Pacient musí mít normální funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,2 x IULN; pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilí, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Korigovaný QT interval (QTc) < 480 ms
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN a ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu > 1,5 mg/dl
  • Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1; pokud UPC ≥ 1, pak musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči; pacienti musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byli způsobilí
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence) počínaje 14 dny před první dávkou pazopanibu, během dávkovacího období a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce pazopanibu .
• Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Pouze u rozšířené kohorty pacient nesmí mít předchozí terapii EGFR-specifickou monoklonální protilátkou nebo EGFR-specifickou TKI pro léčbu nevyléčitelné HNSCC. Předchozí léčba EGFR-specifickou monoklonální protilátkou jako součást definitivní léčby vyléčitelné HNSCC je přijatelná, pokud k tomu došlo více než 3 měsíce před zařazením do studie. Pro kohorty zjišťující dávku je povolena předchozí léčba specifická pro EGFR v neléčitelných podmínkách.
• Pacient nesmí mít radiační terapii, menší chirurgický zákrok nebo embolizaci tumoru 14 dní před první dávkou pazopanibu.
• Pacient nesmí podstoupit chemoterapii, imunoterapii, biologickou terapii, hormonální terapii nebo experimentální terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva před první dávkou pazopanibu. U pacientů zařazených do fáze I části této studie se tento požadavek nevztahuje na předchozí léčbu cetuximabem.
• Pacient nesmí mít předchozí větší chirurgický zákrok, trauma, přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Pacient nesmí mít v anamnéze jinou malignitu před ≤ 2 roky s výjimkou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu.
• Pacient nesmí dostávat žádné léky, které jsou silným inhibitorem CYP3A4 počínaje 14 dny před první dávkou studovaného léku. Silné inhibitory CYP3A4 zahrnují (ale nejsou omezeny na): antibiotika jako claritromycin, telithromycin, troleandromycin; inhibitory proteázy, jako je ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antimykotika, jako je itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol; a antidepresiva, jako je nefazodon.
• Pacient nesmí dostávat žádné další vyšetřované látky.
• Pacient nesmí pociťovat žádnou pokračující toxicitu z předchozí protinádorové léčby, která je > stupeň 1 nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie.
• Pacient nesmí mít v anamnéze ani klinické známky metastáz do centrálního nervového systému nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve měli metastázy v CNS, jsou asymptomatičtí a 6 měsíců předtím nepotřebovali steroidy nebo léky proti záchvatům k první dávce pazopanibu.
• Pacient nesmí mít v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib, cetuximab nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Pacient nesmí mít žádnou klinicky významnou gastrointestinální abnormalitu, která by mohla zvýšit riziko GI krvácení, včetně mimo jiné aktivního peptického vředového onemocnění, známých intraluminálních metastatických lézí s rizikem krvácení, zánětlivého onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) , jiné GI stavy se zvýšeným rizikem perforace, anamnéza břišní píštěle nebo GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacient nesmí mít žádnou klinicky významnou abnormalitu, která by mohla ovlivnit vstřebávání hodnoceného přípravku, včetně, ale bez omezení na ně, malabsorpčního syndromu nebo velké resekce žaludku nebo tenkého střeva.
• Pacient nesmí mít nekontrolované interkurentní onemocnění během 6 měsíců před vstupem do studie, včetně, ale nejen, probíhající nebo aktivní infekce, městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV (jak je definováno New York Heart Association (NYHA)), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, operace bypassu koronární artérie, symptomatické onemocnění periferních cév nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacient nesmí mít špatně kontrolovanou hypertenzi (definovanou jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg). Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace je povolena před vstupem do studie. Krevní tlak musí být znovu změřen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně jednou hodinou; v každém z těchto případů musí být průměr (ze 3 měření) z každého hodnocení < 140/90 mmHg, aby byl pacient způsobilý pro tuto studii.
• Pacient nesmí mít v průběhu posledních 6 měsíců v anamnéze cévní mozkovou příhodu včetně tranzitorní ischemické ataky. Pacienti s nedávnou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními přípravky po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí, pokud je INR stabilní.
• Pacient nesmí mít známky aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Pacient nesmí mít žádné známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy.
• Pacient nesmí zaznamenat hemoptýzu větší než 2,5 ml během 8 týdnů před první dávkou pazopanibu.
• Pacientka nesmí být těhotná a/nebo kojit. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů od vstupu do studie.
• O pacientovi nesmí být známo, že je HIV pozitivní na kombinované antiretrovirové léčbě, protože existuje možnost farmakokinetických interakcí s pazopanibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.