Pazopanib plus Cetuximab voor ongeneeslijk hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) (HNSCC)

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van ongeneeslijk gemetastaseerd of recidiverend plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals
• De patiënt moet een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als ≥10 mm met CT-scan, als ≥20 mm met röntgenfoto van de borst, of ≥10 mm met schuifmaat met klinisch onderzoek (alleen Expanded Cohort; patiënten zonder meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria maar met evalueerbare ziekte komen in aanmerking voor de dosisbepalingsfase).
• Patiënt moet ≥ 18 jaar oud zijn.
• Patiënt moet een ECOG-prestatiestatus 0-1 hebben

• De patiënt moet een normale beenmerg- en orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,2 x IULN; patiënten die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking als hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik voor het gewenste niveau van antistolling
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 480 msec
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN en ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinine ≤ 1,5 mg/dL OF Creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 mg/dL
  • Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) < 1; bij UPC ≥ 1 moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld; patiënten moeten een 24-uurs urine-eiwitwaarde < 1 g hebben om in aanmerking te komen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) vanaf 14 dagen vóór de eerste dosis pazopanib, gedurende de doseringsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis pazopanib .
• De patiënt moet een door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Alleen voor het uitgebreide cohort geldt dat de patiënt niet eerder is behandeld met een EGFR-specifiek monoklonaal antilichaam of EGFR-specifieke TKI voor de behandeling van ongeneeslijk HNSCC. Eerdere therapie met een EGFR-specifiek monoklonaal antilichaam als onderdeel van de definitieve behandeling van geneesbare HNSCC is acceptabel als dit meer dan 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving plaatsvond. Voor de dosisbepalende cohorten is voorafgaande EGFR-specifieke therapie in de ongeneeslijke setting toegestaan.
• De patiënt mag 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib geen radiotherapie, kleine operatie of tumorembolisatie hebben ondergaan.
• De patiënt mag geen chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib. Voor patiënten die deelnemen aan het fase I-gedeelte van deze studie, is deze vereiste niet van toepassing op eerdere behandeling met cetuximab.
• De patiënt mag niet eerder een grote operatie, trauma, aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van andere maligniteiten ≤ 2 jaar geleden, met uitzondering van volledig gereseceerd niet-melanomateus huidcarcinoom of met succes behandeld in situ carcinoom.
• De patiënt mag vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen medicatie krijgen die een sterke CYP3A4-remmer is. Sterke CYP3A4-remmers omvatten (maar zijn niet beperkt tot): antibiotica zoals claritromycine, telitromycine, troleandromycine; proteaseremmers zoals ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antischimmelmiddelen zoals itraconazol, ketoconazol, voriconazol; en antidepressiva zoals nefazodon.
• De patiënt mag geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• De patiënt mag geen aanhoudende toxiciteit ondervinden van eerdere antikankertherapie die > graad 1 is of in ernst verergert, behalve alopecia.
• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale carcinomatose, behalve personen die eerder behandelde CZS-metastasen hebben gehad, asymptomatisch zijn en gedurende 6 maanden daarvoor geen behoefte hebben gehad aan steroïden of anti-epileptica tot de eerste dosis pazopanib.
• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pazopanib, cetuximab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• De patiënt mag geen klinisch significante gastro-intestinale afwijking hebben die het risico op gastro-intestinale bloedingen kan verhogen, inclusief maar niet beperkt tot actieve maagzweer, bekende intraluminale metastatische laesies met risico op bloedingen, inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, ziekte van Crohn). , andere gastro-intestinale aandoeningen met verhoogd risico op perforatie, voorgeschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
• De patiënt mag geen klinisch significante afwijking hebben die de absorptie van het onderzoeksproduct kan beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot, malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of dunne darm.
• De patiënt mag geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben binnen de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klasse III of IV congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, bypassoperatie van de kransslagader, symptomatische perifere vaatziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• De patiënt mag geen slecht gecontroleerde hypertensie hebben (gedefinieerd als systolische bloeddruk van ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk van ≥ 90 mmHg). Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. De bloeddruk moet tweemaal opnieuw worden bepaald met een tussenpoos van minimaal een uur; bij elk van deze gelegenheden moet het gemiddelde (van 3 metingen) van elke beoordeling < 140/90 mmHg zijn om een ​​patiënt in aanmerking te laten komen voor dit onderzoek.
• De patiënt mag in de afgelopen 6 maanden geen voorgeschiedenis hebben van een cerebrovasculair accident, waaronder een voorbijgaande ischemische aanval. Patiënten met recente diepe veneuze trombose of longembolie die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische antistollingsmiddelen komen in aanmerking zolang de INR stabiel is.
• De patiënt mag geen bewijs hebben van actieve bloeding of bloedingsdiathese.
• De patiënt mag geen bekende endobronchiale laesies hebben en/of laesies die grote longvaten infiltreren.
• De patiënt mag binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib geen bloedspuwing ervaren van meer dan 2,5 ml.
• Patiënt mag niet zwanger zijn en/of borstvoeding geven. De patiënt moet binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Van de patiënt mag niet bekend zijn dat hij hiv-positief is bij antiretrovirale combinaties vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pazopanib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.