Пазопаниб плюс цетуксимаб при неизлечимой плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC) (HNSCC)

Критерии включения:

• Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз неизлечимой метастатической или рецидивирующей плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
• Пациент должен иметь измеримое заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как ≥10 мм при КТ, как ≥20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥10 мм при помощи штангенциркуля при клинический осмотр (только расширенная когорта; пациенты без измеримого заболевания по критериям RECIST 1.1, но с поддающимся оценке заболеванием будут иметь право на этап подбора дозы).
• Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
• Пациент должен иметь статус работоспособности ECOG 0-1.

• У пациента должны быть нормальные функции костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО ≤ 1,2 х ВГН; пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, подходят, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянтной терапии.
  • АЧТВ ≤ 1,2 x IULN
  • Скорректированный интервал QT (QTc) <480 мс
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ (SGOT) ≤ 2,5 x IULN и ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 мг/дл
  • отношение белка мочи к креатинину (UPC) < 1; если UPC ≥ 1, то необходимо оценить белок мочи за 24 часа; пациенты должны иметь 24-часовое значение белка мочи < 1 г, чтобы иметь право на участие
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание), начиная с 14 дней до первой дозы пазопаниба, в течение периода дозирования и в течение как минимум 28 дней после последней дозы пазопаниба. .
• Пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать утвержденный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Только для расширенной когорты пациент не должен был ранее получать терапию EGFR-специфическим моноклональным антителом или EGFR-специфическим TKI для лечения неизлечимого HNSCC. Предварительная терапия моноклональным антителом, специфичным к EGFR, как часть окончательного лечения излечимого ПРГШ является приемлемой, если это произошло более чем за 3 месяца до включения в исследование. Для когорт по подбору дозы допускается предшествующая EGFR-специфическая терапия в неизлечимых условиях.
• Пациент не должен подвергаться лучевой терапии, малой хирургии или эмболизации опухоли за 14 дней до введения первой дозы пазопаниба.
• Пациент не должен проходить химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию или экспериментальную терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата до приема первой дозы пазопаниба. Для пациентов, включенных в фазу I этого исследования, это требование не распространяется на предшествующее лечение цетуксимабом.
• У пациента не должно быть предшествующих серьезных хирургических вмешательств, травм, незаживающих ран, переломов или язв в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
• У пациента не должно быть в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 2 лет назад, за исключением полностью удаленной немеланомной карциномы кожи или успешно вылеченной карциномы in situ.
• Пациент не должен получать какие-либо лекарства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. К сильным ингибиторам CYP3A4 относятся (но не ограничиваются ими): антибиотики, такие как кларитромицин, телитромицин, тролеандромицин; ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир, лопинавир; противогрибковые средства, такие как итраконазол, кетоконазол, вориконазол; и антидепрессанты, такие как нефазодон.
• Пациент не должен получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациент не должен испытывать какой-либо продолжающейся токсичности от предшествующей противоопухолевой терапии, которая > 1 степени или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.
• Пациент не должен иметь в анамнезе или клинических признаков метастазов в центральной нервной системе или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, бессимптомны и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 6 месяцев до этого. до первой дозы пазопаниба.
• У пациента не должно быть в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пазопанибу, цетуксимабу или другим агентам, использованным в исследовании.
• У пациента не должно быть каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, помимо прочего, активную язвенную болезнь, известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) , другие заболевания желудочно-кишечного тракта с повышенным риском перфорации, наличие в анамнезе абдоминального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• У пациента не должно быть каких-либо клинически значимых отклонений, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, помимо прочего, синдром мальабсорбции или обширную резекцию желудка или тонкой кишки.
• У пациента не должно быть неконтролируемого интеркуррентного заболевания в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, застойную сердечную недостаточность класса III или IV (согласно определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), нестабильность стенокардия, сердечная аритмия, инфаркт миокарда, ангиопластика или стентирование сердца, аортокоронарное шунтирование, симптоматическое заболевание периферических сосудов или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• У пациента не должно быть плохо контролируемой гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.). Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешается до включения в исследование. Артериальное давление необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее одного часа; в каждом из этих случаев среднее значение (из 3 показаний) каждой оценки должно быть < 140/90 мм рт. ст., чтобы пациент соответствовал критериям участия в этом исследовании.
• У пациента не должно быть в анамнезе нарушений мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, в течение последних 6 мес. Пациенты с недавним тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие, пока МНО остается стабильным.
• У пациента не должно быть признаков активного кровотечения или геморрагического диатеза.
• У пациента не должно быть известных эндобронхиальных поражений и/или поражений, инфильтрирующих крупные легочные сосуды.
• У пациента не должно быть кровохарканья объемом более 2,5 мл в течение 8 недель до введения первой дозы пазопаниба.
• Пациент не должен быть беременным и/или кормящим грудью. Пациентка должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Пациент не должен быть ВИЧ-позитивным при приеме комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пазопанибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.