Pazopanib Plus Cetuximab för obotligt skivepitelcancer i huvud och nacke (HNSCC) (HNSCC)

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha histologiskt bekräftad diagnos av obotligt metastaserande eller återkommande skivepitelcancer i huvud och hals
• Patienten måste ha en mätbar sjukdom definierad som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥10 mm med datortomografi, som ≥20 mm med lungröntgen eller ≥10 mm med bromsok av klinisk undersökning (endast utökad kohort; patienter utan mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier men med evaluerbar sjukdom kommer att vara berättigade till dossökningsfasen).
• Patienten måste vara ≥ 18 år.
• Patienten måste ha en ECOG-prestandastatus 0-1

• Patienten måste ha normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,2 x IULN; patienter som får antikoagulantbehandling är berättigade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) < 480 msek
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN och ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer > 1,5 mg/dL
  • Urinprotein till kreatininförhållande (UPC) < 1; om UPC ≥ 1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas; patienter måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde < 1 g för att vara berättigade
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) med början 14 dagar före första dosen av pazopanib, genom doseringsperioden och i minst 28 dagar efter den sista dosen av pazopanib .
• Patienten måste kunna förstå och vilja underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Endast för den utökade kohorten får patienten inte ha haft tidigare behandling med en EGFR-specifik monoklonal antikropp eller EGFR-specifik TKI för behandling av obotlig HNSCC. Tidigare behandling med en EGFR-specifik monoklonal antikropp som en del av den definitiva behandlingen av härdbar HNSCC är acceptabel om detta inträffade mer än 3 månader före studieregistreringen. För de dosfinnande kohorterna är tidigare EGFR-specifik terapi i obotlig miljö tillåten.
• Patienten får inte ha genomgått strålbehandling, mindre operation eller tumörembolisering 14 dagar före den första dosen av pazopanib.
• Patienten får inte ha genomgått kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, hormonell terapi eller undersökningsterapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet före den första dosen av pazopanib. För patienter som registrerar sig i fas I-delen av denna studie, gäller detta krav inte för tidigare behandling med cetuximab.
• Patienten får inte genomgå en tidigare större operation, trauma, närvaro av något icke-läkande sår, fraktur eller sår inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten får inte ha någon annan malignitet i anamnesen ≤ 2 år tidigare med undantag för fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ-karcinom.
• Patienten får inte få någon medicin som är en stark CYP3A4-hämmare med början 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Starka CYP3A4-hämmare inkluderar (men är inte begränsade till): antibiotika såsom klaritromycin, telitromycin, troleandromycin; proteashämmare såsom ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antimykotika såsom itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol; och antidepressiva medel såsom nefazodon.
• Patienten får inte få några andra undersökningsmedel.
• Patienten får inte uppleva någon pågående toxicitet från tidigare anticancerbehandling som är > grad 1 eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci.
• Patienten får inte ha en historia av eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet eller leptomeningeal karcinomatosis, förutom för personer som har haft tidigare behandlade CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har haft något behov av steroider eller anti-anfallsmediciner under 6 månader innan till första dosen av pazopanib.
• Patienten får inte ha en historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pazopanib, cetuximab eller andra medel som används i studien.
• Patienten får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till, aktiv magsårsjukdom, kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) , andra GI-tillstånd med ökad risk för perforering, historia av bukfistel eller GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas.
• Patienten får inte ha någon kliniskt signifikant abnormitet som kan påverka absorptionen av prövningsprodukten inklusive, men inte begränsat till, malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tunntarm.
• Patienten får inte ha en okontrollerad interkurrent sjukdom inom 6 månader före studiestart inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, kronisk hjärtsvikt klass III eller IV (enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)), instabil angina pectoris, hjärtarytmi, hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, kranskärlsbypasskirurgi, symtomatisk perifer kärlsjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienten får inte ha dåligt kontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck på ≥ 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck på ≥ 90 mmHg). Initiering eller justering av blodtryckssänkande mediciner är tillåten innan studiestart. Blodtrycket måste bedömas på nytt vid två tillfällen som är åtskilda med minst en timme; vid vart och ett av dessa tillfällen måste medelvärdet (av 3 avläsningar) från varje bedömning vara < 140/90 mmHg för att en patient ska vara berättigad till denna studie.
• Patienten får inte ha en historia av cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna. Patienter med nyligen djup ventrombos eller lungemboli som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade så länge som INR är stabilt.
• Patienten får inte ha tecken på aktiv blödning eller blödande diates.
• Patienten får inte ha några kända endobronkiella lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl.
• Patienten får inte uppleva hemoptys som överstiger 2,5 ml inom 8 veckor före den första dosen av pazopanib.
• Patienten får inte vara gravid och/eller amma. Patienten måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar efter inträde i studien.
• Patienten får inte vara känd för att vara HIV-positiv på antiretroviral kombination på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pazopanib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.