Pazopanib más cetuximab para el carcinoma de células escamosas incurable de cabeza y cuello (HNSCC) (HNSCC)

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener un diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente incurable
• El paciente debe tener una enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (se debe registrar el diámetro más largo) como ≥10 mm con tomografía computarizada, como ≥20 mm con radiografía de tórax o ≥10 mm con calibradores por examen clínico (solo cohorte ampliada; los pacientes sin enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 pero con enfermedad evaluable serán elegibles para la fase de búsqueda de dosis).
• El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
• El paciente debe tener un estado funcional ECOG 0-1

• El paciente debe tener una función normal de la médula ósea y los órganos, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,2 x NIU; los pacientes que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación
  • aPTT ≤ 1,2 x IULN
  • Intervalo QT corregido (QTc) < 480 ms
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT) ≤ 2,5 x IULN y ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 mg/dL
  • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1; si UPC ≥ 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas; los pacientes deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) comenzando 14 días antes de la primera dosis de pazopanib, durante el período de dosificación y durante al menos 28 días después de la última dosis de pazopanib. .
• El paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• Solo para la cohorte ampliada, el paciente no debe haber recibido tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal específico de EGFR o TKI específico de EGFR para el tratamiento de HNSCC incurable. La terapia previa con un anticuerpo monoclonal específico de EGFR como parte del tratamiento definitivo del HNSCC curable es aceptable si esto ocurrió más de 3 meses antes de la inscripción en el estudio. Para las cohortes de búsqueda de dosis, se permite la terapia previa específica de EGFR en el entorno incurable.
• El paciente no debe haber recibido radioterapia, cirugía menor o embolización tumoral en los 14 días previos a la primera dosis de pazopanib.
• El paciente no debe haber recibido quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal o terapia de investigación dentro de los 14 días o 5 semividas del fármaco antes de la primera dosis de pazopanib. Para los pacientes que se inscriban en la parte de la fase I de este estudio, este requisito no se aplica al tratamiento previo con cetuximab.
• El paciente no debe tener cirugía mayor previa, traumatismo, presencia de heridas que no cicatrizan, fracturas o úlceras dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente no debe tener antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 2 años antes, con la excepción de carcinoma de piel no melanomatoso completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito.
• El paciente no debe recibir ningún medicamento que sea un inhibidor potente de CYP3A4 desde 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen (entre otros): antibióticos como claritromicina, telitromicina, troleandromicina; inhibidores de proteasa tales como ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir; antifúngicos como itraconazol, ketoconazol, voriconazol; y antidepresivos como nefazodona.
• El paciente no debe estar recibiendo ningún otro agente en investigación.
• El paciente no debe estar experimentando ninguna toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > grado 1 o que esté progresando en severidad, excepto alopecia.
• El paciente no debe tener antecedentes ni evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en el caso de personas que hayan tenido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores. a la primera dosis de pazopanib.
• El paciente no debe tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib, cetuximab u otros agentes utilizados en el estudio.
• El paciente no debe tener ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda aumentar el riesgo de hemorragia GI, incluida, entre otras, enfermedad de úlcera péptica activa, lesiones metastásicas intraluminales conocidas con riesgo de hemorragia, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) , otras afecciones GI con mayor riesgo de perforación, antecedentes de fístula abdominal o perforación GI o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente no debe tener ninguna anomalía clínicamente significativa que pueda afectar la absorción del producto en investigación, incluidos, entre otros, síndrome de malabsorción o resección importante del estómago o del intestino delgado.
• El paciente no debe tener una enfermedad intercurrente no controlada dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV (según lo define la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)), inestabilidad angina de pecho, arritmia cardíaca, infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El paciente no debe tener hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica de ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica de ≥ 90 mmHg). Se permite iniciar o ajustar los medicamentos antihipertensivos antes de ingresar al estudio. La presión arterial debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de una hora; en cada una de estas ocasiones, la media (de 3 lecturas) de cada evaluación debe ser < 140/90 mmHg para que un paciente sea elegible para este estudio.
• El paciente no debe tener antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio, en los últimos 6 meses. Los pacientes con trombosis venosa profunda reciente o embolia pulmonar que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles siempre que el INR sea estable.
• El paciente no debe tener evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
• El paciente no debe tener ninguna lesión endobronquial conocida y/o lesiones que infiltren los vasos pulmonares principales.
• El paciente no debe experimentar hemoptisis de más de 2,5 ml en las 8 semanas anteriores a la primera dosis de pazopanib.
• La paciente no debe estar embarazada y/o amamantando. El paciente debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• No se debe saber que el paciente es VIH positivo en tratamiento antirretroviral combinado debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pazopanib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.