CENV3疫苗预防HCV感染的安全性和有效性研究 (CENV3)

在目前的工作中，我们计划研究名为 Cenv3 的肽疫苗的安全性和有效性（C 代表 HCV，en 代表包膜，v 代表疫苗，3 代表 3 个表位）。 当前研究的主要概要包括：1) 检查整个疫苗接种期间的安全参数，包括在 1 期临床研究（即健康志愿者）中出现的急性和慢性反应。 将在存在和不存在佐剂的情况下以 3 个递增剂量皮下施用疫苗。 还将确定疫苗在整个实验期间的生物利用度。 2) 评估健康志愿者对 Cenv3 的体液和细胞免疫反应（获得 HCV 感染的风险更高）。 3) 评估产生的 Abs 干扰 HCV 在允许细胞系中的细胞内复制的中和能力

ii) 目标 本提案旨在：-

1. 检查健康志愿者对候选 HCV 肽疫苗的安全性和耐受性。
2. 在接种疫苗的健康受试者 (CMI) 中通过细胞毒性 T 淋巴细胞反应测试细胞介导的免疫力。
3. 确定接种个体的表位特异性 B 细胞反应和抗体滴度（体液免疫原性）。
4. 测试针对疫苗表位的抗体对病毒的中和作用。 （功效）。
5. 研究在整个疫苗接种期间和疫苗接种后 90 天受试者循环中肽的生物利用度。

iii) 研究人群

患有任何心血管疾病、哮喘或过敏症的受试者应被排除在研究之外。 此外，任何在过去 3 个月内参加过任何实验医学临床试验的受试者都将被排除在外。 将招募年龄在 18-55 岁之间的健康志愿者，包括男女受试者。 所有受试者必须满足以下所有纳入标准：身心健康，在任何研究前检查调查中均无临床相关病理发现，包括血液化学（肝肾功能检查）、血细胞计数分类、凝血试验、超敏 C 反应蛋白水平。 受试者应该能够提供书面知情同意书。 排除标准包括孕妇或哺乳期妇女、慢性病毒感染患者（例如 HBV、HCV、HIV、CMV、HSV）、失代偿性肝病的证据、预先存在的血尿或蛋白尿、冷球蛋白水平 >1% 或其他免疫驱动的疾病、血吸虫病、急性传染病、严重的精神疾病、当前或过去的恶性肿瘤病史以及在研究开始前 3 个月内接受过干扰素治疗或任何肝炎研究治疗的患者。

iv) 同意 将向志愿者提供一份关于疫苗和本试验要求的书面信息表。 他们会

，作为回报，书面同意参与研究。 受试者将因其参与而获得酬金。 他们还将获得往返医院的交通费。

v) 研究概要：在拟议的研究中，我们旨在评估 Cenv3 肽疫苗在 112 名健康志愿者中的耐受性、安全性、免疫原性和功效，作为安慰剂对照的开放标记 1 期临床试验。 耐受性和安全性参数包括临床症状（急性和慢性）、生化检测（肝肾功能以及其他代谢参数）和血液学检测（所有血细胞参数）。 将评估对免疫方案的体液和细胞反应。 疫苗接种后还将确定响应疫苗而产生的特定抗体的中和能力。

vi) 疫苗接种

疫苗的制备将根据良好生产规范的原则进行。 冻干肽是在专门从事肽合成和结构修饰的商业设施（例如 AnaSpec USA）中以八臂多抗原肽 (MAP) 制造的。 肽将溶解在供人类使用的 PBS 中。 整个过程将在药物/疫苗行业的无菌区域进行（例如 VACSERA，卫生部 Wezaret Al Zera'a 街 Agouza）。 冻干的肽将储存在普通冰箱中，而溶解的肽将作为等分试样（在密封的安瓿瓶中，每个含有 1X 剂量）储存在 -80 0 C 下，准备注射，并在使用前用干冰运送到医院。 注意：在研究的这些早期阶段遵循这些储存和运输预防措施。 当当前产品证明有效时，该策略将在商业规模上进行修改。 在后一种情况下，推荐剂量的冻干粉将被包装在密封的安瓿瓶中，并在使用前溶解。 HCV 肽疫苗 Cenv3 将以 3 种不同剂量皮下注射（1x 即 324 ug，2x 即 648 ug 或 3x 1296 ug/70 kgm 体重成人）。 此处应注意，1X 剂量等于小鼠实验计算的药物剂量，因此 324 ug/70 kg 体重是最低可用生物有效剂量水平 (MABEL)。 基于其他实验室对人（Tanaka 和 Manns）施用肽疫苗的经验，他们使用多达 5000 ug 的肽疫苗进行免疫实验。 我们的方案中使用的最高剂量是 4X（1296 微克/70 千克体重），因此在该方案中被视为无可观察到的不良反应水平 (NOAEL)。 疫苗将以 MAP 形式（自身添加佐剂）或辅以佐剂（MF59）以连续 3 个月每月注射的共同方案给药。

vii) 样品采集

所有免疫接种和取样程序都将在 Ahmed Maher 教育医院 (MOH) 进行。 受试者登记、同意、疫苗接种、取样和疫苗接种后的临床观察将在医院受过培训的临床医生的密切医疗监督下进行。 在第一次免疫之前和在第 30、60、90 天（在疫苗接种期间）和之后的第 135、180 和 360 天，将从受试者中采集七份血样。 在第 360 天，受试者将接受与给予同一受试者的原始剂量相等的加强剂量免疫，并在加强剂量 30 天后收集第 8 份血样。 每次抽取15毫升静脉血。 八毫升将用于血清分离，用于体液反应测定、中和测定和生化测试。 7 毫升 EDTA 用于 CBC 和淋巴细胞分离用于 EliSpot 测定。