Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse af CENV3-vaccine til beskyttelse mod HCV-infektion (CENV3)

I dette arbejde planlægger vi at studere sikkerheden og effektiviteten af ​​en peptidvaccine kaldet Cenv3 (C for HCV, en for envelop, v for vaccine, 3 for 3 epitoper). Hovedlinjerne i det aktuelle studie omfatter: 1) Undersøgelse af sikkerhedsparametrene gennem hele vaccinationsperioden inklusive akutte og kroniske reaktioner, hvis de er til stede i et fase 1 klinisk studie (dvs. hos raske frivillige). Vaccinen vil blive administreret sc ved 3 eskalerende doser i tilstedeværelse og fravær af adjuvans. Biotilgængeligheden af ​​vaccinen gennem hele forsøgets varighed vil også blive bestemt. 2) Vurdering af de humorale og cellulære immunresponser mod Cenv3 hos raske frivillige (højere risiko for at få HCV-infektion). 3) Evaluering af den neutraliserende kapacitet af de genererede Abs til at interferere med intracellulær replikation af HCV i permissive cellelinjer

ii) Formål Nærværende forslag sigter mod:-

1. Undersøgelse af sikkerhed og tolerabilitet over for kandidat-HCV-peptidvaccinen hos raske frivillige.
2. Test af cellemedieret immunitet via cytotoksiske T-lymfocytresponser hos vaccinerede raske forsøgspersoner (CMI).
3. Bestemmelse af epitopspecifik B-cellerespons og antistoftitre hos vaccinerede individer (humoral immunogenicitet).
4. Test af den virale neutralisering af antistoffer mod vaccineepitoperne. (Effektivitet).
5. Undersøgelse af biotilgængeligheden af ​​peptiderne i forsøgspersoners kredsløb gennem hele vaccinationstiden og 90 dage efter vaccination.

iii) Undersøgelsespopulation

Personer med kardiovaskulære problemer, astma eller allergier bør udelukkes fra undersøgelsen. Enhver forsøgsperson, der har deltaget i et klinisk forsøg med eksperimentel medicin inden for de seneste 3 måneder, vil også blive udelukket. Raske frivillige inklusive forsøgspersoner fra begge køn, 18-55 år, vil blive tilmeldt. Alle forsøgspersoner skulle opfylde alle inklusionskriterier som følger: mentalt og fysisk sunde, ingen klinisk relevante patologiske fund i nogen af ​​undersøgelserne af forundersøgelsen, inklusive blodkemi (lever- og nyrefunktionstest), differentielle blodtal, koagulationstest, ultrafølsomme C-reaktive proteinniveauer. Forsøgspersoner bør kunne give skriftlige informerede samtykker. Eksklusionskriterierne omfattede gravide eller ammende kvinder, patienter med kroniske virale infektioner (f.eks. HBV, HCV, HIV, CMV, HSV), tegn på dekompenseret leversygdom, allerede eksisterende hæmaturi eller proteinuri, kryoglobulinniveauer >1 % eller andre immunologisk drevne sygdomme, schistosomiasis, akut infektionssygdom, alvorlige psykiatriske lidelser, nuværende eller tidligere malignitetshistorie og patienter, der modtog behandling med interferon eller anden undersøgelsesbehandling for hepatitis i løbet af de 3 måneder forud for studiestart.

iv) Samtykke De frivillige vil få udleveret et skriftligt informationsark om vaccinen og kravene til dette forsøg. De vil

, til gengæld give skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil modtage et honorar for deres deltagelse. De vil også blive stillet til rådighed med transportpenge til og fra hospitalet.

v) Udkast til undersøgelsen: I den foreslåede undersøgelse sigter vi mod at evaluere tolerabilitet, sikkerhed, immunogenicitet og effektivitet af Cenv3 peptidvaccine hos 112 raske frivillige som et placebokontrolleret åbent mærket fase 1 klinisk forsøg. Tolerabilitets- og sikkerhedsparametre omfatter kliniske tegn (akutte og kroniske), biokemiske analyser (lever- og nyrefunktioner samt andre metaboliske parametre) og hæmatologiske tests (alle blodcelleparametre). Både humorale og cellulære responser på immuniseringsprotokollerne vil blive evalueret. Neutraliserende kapaciteter af specifikke Abs genereret som reaktion på vaccinen vil også blive bestemt efter vaccination.

vi) Vaccination

Forberedelse af vaccine vil blive udført i henhold til principperne for god fremstillingspraksis. De frysetørrede peptider fremstilles i et otte-arm multipelt antigent peptid (MAP) i en kommerciel facilitet, der er specialiseret i peptidsyntese og strukturmodifikation (f.eks. AnaSpec USA). Peptider vil blive opløst i PBS lavet til human brug. Hele proceduren vil blive udført i steriliserede områder af lægemiddel-/vaccineindustrien (f.eks. VACSERA, MOH Wezaret Al Zera'a gaden Agouza). De frysetørrede peptider vil blive opbevaret i almindeligt køleskab, mens opløste peptider vil blive opbevaret ved -80 0 C som alikvoter (i forseglede ampuller hver indeholder 1X dosis) klar til injektion og transporteret til hospitalet i tøris lige før brug. Bemærk: Disse opbevarings- og transportforholdsregler følges i disse tidlige stadier af undersøgelsen. Mens strategien vil blive ændret i kommerciel skala, når det nuværende produkt viser sig effektivt. I dette senere tilfælde vil et frysetørret pulver med den anbefalede dosis blive pakket i forseglede ampuller og opløst lige før brug. HCV peptidvaccine Cenv3 vil blive injiceret subkutant i 3 forskellige doser (1x dvs. 324 ug, 2x dvs. 648 ug eller 3x 1296 ug/70 kgm legemsvægt voksen). Det skal her bemærkes, at dosis 1X er lig med den beregnede farmaceutiske dosis fra museforsøg, og derfor er 324 ug/70 kg legemsvægt det mindste tilgængelige biologiske effektive dosisniveau (MABEL). Baseret på andre laboratoriers erfaringer med peptidvaccineadministration til mennesker (Tanaka og Manns), som brugte op til 5000 ug peptidvaccine til deres immuniseringsforsøg. Den højeste dosis, der anvendes i vores protokol, er 4X (1296 ug/70 kg lgv) og betragtes derfor som NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) i denne protokol. Vaccinen vil blive indgivet enten som en MAP-form (selvadjuveret) eller suppleret med adjuvans (MF59) i en fælles protokol med månedlig injektion i 3 på hinanden følgende måneder.

vii) Prøveindsamling

Alle immuniserings- og prøveudtagningsprocedurer vil blive udført på Ahmed Maher Educational Hospital (MOH). Tilmelding af forsøgspersoner, samtykke, vaccination, prøveudtagning og klinisk observation efter vaccination vil blive foretaget under tæt medicinsk overvågning af uddannede klinikere på hospitalet. Syv blodprøver vil blive taget fra forsøgspersoner før den første immunisering og på dag 30, 60, 90 (i vaccinationsperioden) og dag 135, 180 og 360 derefter. På dag 360 vil forsøgspersoner blive immuniseret med en boosterdosis svarende til den oprindelige dosis givet til samme forsøgsperson, og en 8. blodprøve vil blive udtaget 30 dage efter boosterdosis. Hver gang vil der blive udtaget 15 ml veneblod. Otte ml vil blive brugt til serumseparation til humoral responsbestemmelse, neutraliseringsassays og biokemisk testning. Syv ml på EDTA til CBC og lymfocytseparation til EliSpot assay.