达拉非尼联合或不联合曲美替尼治疗复发性甲状腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须有组织学或细胞学证实的甲状腺乳头状癌、滤泡性甲状腺癌（允许高细胞变异、岛状甲状腺癌、乳头状甲状腺癌的滤泡性变异、低分化甲状腺癌或任何上述混合组织学）
• 肿瘤组织中存在 BRAF 突变
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 20 mm 或>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺；如果恶性淋巴结的短轴 >= 15 mm，则认为它们是可测量的
• 患者必须在进入研究前的 13 个月内患有进行性疾病；进展性疾病如实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 中所定义，目标病灶的直径总和至少增加 20%，并且该总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米；一个或多个新病变的出现也被认为是进行性疾病
• 如果研究者确定患者有活检可及的肿瘤，则患者愿意在研究前和研究后 4 周进行肿瘤活检（细针穿刺或核心活检）

• 患者必须患有以下疾病之一对放射性碘 (RAI) 治疗无效（无反应）：

  • 一处或多处未显示 RAI 摄取的可测量病变
  • 在先前 RAI 治疗的 12 个月内，一处或多处可测量的病变进展为 RECIST 1.1
  • > 600 mCi 的累积 RAI 剂量

• 先前的治疗允许：

  • 患者之前可能接受过多达三种口服多激酶抑制剂方案的治疗，包括索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼
  • 患者之前可能接受过外照射或细胞毒性化疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 X 机构正常上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 机构正常上限
• 血清肌酐 =< 1.5 X 机构正常上限
• 左心室射血分数 (EF) >= 机构正常下限
• 患者必须有磷酸钙产品 (CPP) =< 4.0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• 育龄女性患者必须在首次服用研究药物前 14 天内进行血清妊娠试验阴性

  • 从血清妊娠试验阴性开始，在整个研究期间，直到最后一次研究药物给药后 4 周，女性都需要使用有效的避孕方法；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成最后一剂研究药物后的 16 周内使用充分的避孕措施

  • 女性特定避孕要求：育龄女性受试者不得怀孕，并要求通过禁欲或使用失败率<1%的避孕方法保持性生活不活跃；禁欲导致的性不活动必须与受试者喜欢的和通常的生活方式一致；定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法；失败率 < 1% 的避孕方法包括：

    • 满足产品标签中规定的 < 1% 失败率的宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • 在女性受试者进入研究之前男性伴侣绝育（输精管切除术并记录无精子症），并且该男性是患者唯一的性伴侣；对于此定义，“记录”是指研究者/合格医师指定人员对受试者进行的医学检查或对受试者病史进行研究资格审查的结果，通过与受试者的口头面谈或从受试者的医疗记录中获得
    • 双屏障法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）加杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）；这些允许的避孕方法只有在持续、正确并按照产品标签使用时才有效；研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法

  • 男性的特定避孕要求：为防止女性伴侣怀孕或防止任何伴侣接触男性受试者精液中的研究产品，男性受试者必须在研究期间使用以下避孕方法之一，共计 16 周在研究药物的最后一剂之后（基于精子的生命周期）：

    • 禁欲，定义为在研究​​药物首次给药前 14 天、整个给药期间以及最后一次研究药物给药后至少 16 周内与受试者的首选和通常生活方式一致的性活动；定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法
    • 安全套（在与任何伴侣（男性或女性）进行非阴道性交时）或
    • 避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）加杀精子剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）（与女性性交时）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者在进入研究前 4 周内接受过外照射放疗、细胞毒性化疗或口服多激酶抑制剂
• 进入研究前24周内接受过放射性碘治疗的患者（如果治疗后扫描阴性，则允许在4周内接受放射性碘治疗）
• 患者尚未从与先前化疗、放疗或多激酶抑制剂相关的不良事件中恢复到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 1 级或以下，脱发除外
• 患者之前曾接受过强效 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂治疗，包括 PLX4032/vemurafenib，ARQ 736；允许先前接受过索拉非尼治疗
• 患者正在接受任何其他研究药物
• 患者正在服用禁用药物清单上的任何药物；服用治疗剂量华法林的患者；这是由于华法林和研究药物之间可能存在显着的相互作用
• 已知有乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者
• 有其他恶性肿瘤病史的患者； 5 年或更长时间未患其他恶性肿瘤的患者，或有非黑色素瘤皮肤癌切除史的患者，或有原位癌治疗史的患者将被允许
• 脑转移不受控制的患者；可以入组使用稳定剂量皮质类固醇超过 1 个月或停用皮质类固醇 2 周的患者；不允许使用酶诱导抗癫痫药
• 已知有视网膜静脉阻塞或中心性浆液性视网膜病变病史或视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 易感因素的患者（例如 未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）

• 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如：

  • 新的视盘拔罐的证据
  • 新视野缺陷的证据
  • 眼压测量 > 21 毫米汞柱
• 已知有葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史的患者

• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭患者

  • 心脏瓣膜形态异常（异常轻微的受试者，经批准可进入研究）
• 校正的 QT (QTc) 间期大于或等于 480 毫秒（>= 500 毫秒对于束支传导阻滞的受试者）
• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
• 有肺炎或间质性肺病病史的受试者
• 过去 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史
• 不受控制的心律失常史；在研究第 1 天之前患有控制性心房颤动 > 1 个月的受试者符合条件