Dabrafenib trametinibbel vagy anélkül a visszatérő pajzsmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt papilláris pajzsmirigyrák, follikuláris pajzsmirigyrák (magassejtes variáns, insuláris pajzsmirigyrák, papilláris pajzsmirigyrák follikuláris variánsa, rosszul differenciált pajzsmirigyrák vagy a fenti vegyes szövettan bármelyike ​​megengedett)
• BRAF mutáció jelenléte a tumorszövetben
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján; a rosszindulatú nyirokcsomók akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a rövid tengelyben >= 15 mm
• A betegeknek progresszív betegségben kell állniuk a vizsgálatba való belépés előtti tizenhárom hónapon belül; progresszív betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1-ben meghatározottak szerint, ami legalább 20%-os növekedést jelent a célléziók átmérőjének összegében, és az összegnek legalább 5 mm-es abszolút növekedést is kell mutatnia; egy vagy több új elváltozás megjelenése is progresszív betegségnek minősül
• A betegek hajlandóak tumorbiopsziás elővizsgálatra és a vizsgálat 4. hetében (finom tű aspiráció vagy magbiopszia), ha a páciensnek biopsziával hozzáférhető daganatai vannak, a vizsgáló meghatározása szerint

• A betegeknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely refrakter (nem reagál) a radioaktív jód-kezelésre (RAI), az alábbiak egyike szerint:

  • Egy vagy több mérhető elváltozás, amely nem mutat RAI felvételt
  • Egy vagy több mérhető, RECIST 1.1-gyel progresszív elváltozás a korábbi RAI-kezelést követő 12 hónapon belül
  • A kumulatív RAI dózis > 600 mCi

• Előzetes terápia megengedett:

  • Előfordulhat, hogy a betegeket korábban három orális multikináz-gátló sémával kezelték, beleértve a szorafenibet, a szunitinibet és a pazopanibet.
  • Előfordulhat, hogy a betegeket korábban külső sugársugárzással vagy citotoxikus kemoterápiás kezeléssel kezelték
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• A szérum kreatinin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Bal kamrai ejekciós frakció (EF) >= a normál intézményi alsó határa
• A páciensnek kalcium-foszfát-termékkel (CPP) kell rendelkeznie = < 4,0 mmol^2/L^2 (50 mg^2/dL^2)

• Fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül

  • A nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a negatív szérum terhességi teszt időpontjától kezdve, a vizsgálat teljes időtartama alatt, és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hétig; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadása után 16 hétig.

  • Speciális fogamzásgátlási követelmények nők számára: a fogamzóképes korú női alanyok nem eshetnek teherbe, és szexuálisan inaktívnak kell lenniük az absztinencia miatt, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya < 1%; az absztinencia miatti szexuális inaktivitásnak összhangban kell lennie az alany preferált és szokásos életmódjával; időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek; Az 1%-nál kisebb sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek a következők:

    • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS), amely megfelel a termék címkéjén feltüntetett 1%-nál kisebb hibaaránynak
    • Férfi partner sterilizálása (vazektómia azoospermia dokumentálásával) a női alany vizsgálatba lépése előtt, és ez a férfi a páciens egyetlen szexuális partnere; ennél a meghatározásnál a „dokumentált” a vizsgáló/képzett orvos által a vizsgálati alany orvosi vizsgálatának vagy az alany kórelőzményének vizsgálati alkalmassági vizsgálatának eredményére utal, amelyet az alanyal folytatott szóbeli interjún vagy az alany orvosi feljegyzései alapján szereztek meg.
    • Kettős gát módszer: óvszer és okkluzív kupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) plusz spermicid szer (hab/gél/film/krém/kúp); ezek a megengedett fogamzásgátlási módszerek csak akkor hatékonyak, ha következetesen, helyesen és a termék címkéjén leírtak szerint alkalmazzák; a vizsgáló felelős azért, hogy az alanyok megértsék, hogyan kell megfelelően használni ezeket a fogamzásgátlási módszereket

  • Speciális fogamzásgátlási követelmények férfiak számára: a női partner terhességének megelőzése, vagy bármely partnernek a férfi alany spermájából származó vizsgálati készítménynek való kitettségének megelőzése érdekében a férfi alanyoknak a következő fogamzásgátló módszerek egyikét kell alkalmazniuk a vizsgálat során és összesen 16 hétig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően (a spermiumok életciklusa alapján):

    • Absztinencia, amelyet az alany preferált és szokásos életmódjával összhangban lévő szexuális inaktivitásként határoznak meg a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon át, az adagolási időszakon keresztül, és legalább 16 hétig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után; időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek
    • Óvszer (nem hüvelyi közösülés során bármely partnerrel - férfi vagy nő) VAGY
    • Óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) plusz spermicid szer (hab/gél/film/krém/kúp) (nővel való közösülés során)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• A betegek külső sugárterápiát, citotoxikus kemoterápiát vagy orális multikináz inhibitorokat kaptak a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül.
• Azok a betegek, akiket a vizsgálatba való belépés előtt 24 héten belül radioaktív jóddal kezeltek (a kezelés utáni vizsgálat negatív eredmény esetén a radioaktív jód 4 héten belül engedélyezett)
• A betegek nem gyógyultak fel a korábbi kemoterápiával, sugárterápiával vagy multikináz-gátlókkal összefüggő nemkívánatos eseményekből (CTCAE) 4,0 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú nemkívánatos eseményekből, kivéve az alopeciát
• A betegeket korábban erős BRAF-gátlóval vagy MEK-inhibitorral kezelték, beleértve a PLX4032/vemurafenibet, az ARQ 736-ot; korábbi szorafenib-kezelés megengedett
• A betegek bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A betegek minden olyan gyógyszert szednek, amely a tiltó gyógyszerek listáján szerepel; terápiás adag warfarint kapó betegek; ennek oka a warfarin és a vizsgálati szerek közötti jelentős kölcsönhatás lehetősége
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel; Azok a betegek, akik legalább 5 éve betegségtől mentesek voltak más rosszindulatú daganatoktól, vagy olyan betegek, akiknek a kórtörténetében reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel, vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében in situ karcinómát kezeltek
• Nem kontrollált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; olyan betegek is bevonhatók, akik 1 hónapnál hosszabb ideig stabil dózisú kortikoszteroidot szednek, vagy 2 hétig nem szednek kortikoszteroidot; enzimindukáló epilepszia elleni szerek nem megengedettek
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében retina véna elzáródása vagy centrális savós retinopátia szerepel, vagy a retina véna elzáródására (RVO) vagy centrális savós retinopátiára (CSR) hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan szisztémás betegség, mint például magas vérnyomás, diabetes mellitus, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)

• Látható retina patológia a szemészeti vizsgálat alapján, amely az RVO vagy a CSR kockázati tényezőjének tekinthető, például:

  • Bizonyíték az új optikai lemez rögzítésére
  • Új látótér-hibák bizonyítékai
  • Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm tográfiával mérve
• Betegek, akiknek kórtörténetében glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiánya szerepel

• II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint

  • Rendellenes szívbillentyű morfológia (minimális eltérésekkel rendelkező alanyok, jóváhagyással bevihetők a vizsgálatba)
• A korrigált QT (QTc) intervallum nagyobb vagy egyenlő, mint 480 ms (>= 500 msec köteg-elágazás blokádban szenvedő alanyoknál)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket és a szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség szerepel
• Akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés az elmúlt 6 hónapban a kórtörténetben
• Kontrollálatlan aritmiák anamnézisében; az 1. vizsgálati napot megelőzően > 1 hónapig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak